Em formação

Por que se pensa que o dobramento de proteínas é determinado apenas pela sequência de aminoácidos?


Parece que é uma ideia geralmente aceita que o enovelamento de proteínas é completamente determinado pela sequência de aminoácidos, mas por que as pessoas acreditam nisso? É simplesmente que nenhum exemplo de uma proteína com duas dobras funcionais diferentes (possivelmente com funções diferentes) é conhecido, ou há alguma razão teórica que seria impossível para tal proteína existir?


Esta questão é, na minha opinião, baseada em uma premissa incorreta, mas, no entanto, levanta uma série de pontos sobre o enovelamento e a estrutura da proteína que podem ser abordados, embora brevemente.

A Falsa Premissa

“É uma ideia geralmente aceita que o dobramento de proteínas está completamente determinado pela sequência de aminoácidos ”

(Minha ênfase.)

Não…

O que se pensa que determina o enovelamento de proteínas?

O princípio básico considerado o principal determinante no enovelamento de proteínas é a termodinâmica. Se possível†:

“Uma proteína se dobrará para que todo o sistema do qual é um componente está no estado com a menor energia livre de Gibbs ”

Assim, a própria proteína é um grande contribuidor - mas não o único contribuidor.

Não há nenhum argumento de que a sequência de aminoácidos (e composição) será um determinante importante da contribuição da proteína para o estado termodinamicamente mais favorável, uma vez que a química dos resíduos de aminoácidos determina como ela pode interagir quimicamente com seu ambiente (embora com interações fracas) e como ele pode interagir consigo mesmo para produzir uma conformação que pode ter um efeito apropriado na entropia de todo o sistema.

Portanto, este ponto de vista é baseado principalmente em suposições termodinâmicas químicas, ao invés de idéias especiais de biologia molecular. Uma exposição elementar dessa ideia pode ser encontrada em Berg et al. Seção 1.3.4.

Como o ambiente pode afetar o enovelamento de proteínas?

Uma das principais influências é se a proteína está em um ambiente aquoso (hidrofílico), como o citoplasma da célula, ou em um ambiente não aquoso (hidrofóbico), como a membrana celular. No primeiro ambiente, uma proteína se dobrará de modo a expor seus resíduos hidrofílicos ao ambiente, no último seus resíduos hidrofóbicos (discutidos, neste artigo, por exemplo). Ou pode ser incapaz de dobrar no ambiente errado.

Outra influência no dobramento de uma cadeia polipeptídica pode ser a presença de outra cadeia polipeptídica com a qual ela pode interagir, como no caso das subunidades alfa e beta da hemoglobina (ver o artigo clássico de Perutz (1970))

Moléculas pequenas podem influenciar a estrutura de uma proteína, como no caso do 2,3-difosfoglicerato (2,3-BPG) na hemoglobina mencionada a seguir.

Quando uma proteína é sintetizada em um ambiente não conducente ao enovelamento correto, pode ser necessária uma proteína acompanhante para transportá-la para um ambiente apropriado.

E se a estrutura final de uma proteína requer ligações covalentes, e. entre os grupos SH de resíduos de cisteína, uma enzima é necessária para oxidá-los.

Que evidências temos para isso?

Temos evidências de que algumas proteínas que foram desdobradas ao colocá-las em um ambiente termodinamicamente desfavorável à sua estrutura nativa (final enzimaticamente ativa) podem redobrar quando o ambiente é lentamente devolvido a um ambiente favorável. Este é o famoso experimento Anfinsen com ribonuclease (descrito nesta seção do livro). Por importante que este experimento tenha sido por apoiar a ideia termodinâmica e mostrar que a contribuição da proteína era inerente à sua própria composição, não prova que seja isso o que acontece. na Vivo, nem que a estrutura formada seja aquela com a menor energia livre termodinâmica.

A importância dos aminoácidos individuais na sequência é atestada por exemplos como a mutação de um único aminoácido na beta-globina na anemia falciforme (ácido glutâmico em valina). Sob certas circunstâncias, isso permite que as moléculas de hemoglobina polimerizem em fibras longas por causa da interação dos resíduos hidrofóbicos de valina com resíduos em outra subunidade em vez de água.

Diferentes estados de dobramento são possíveis em uma única proteína

Isso aborda a seção da pergunta sobre um possível:

... exemplo de uma proteína com duas dobras funcionais diferentes

Existem muitas proteínas chamadas alostéricas que são reguladas pela interação com pequenas moléculas (seu ambiente), que causam a mudança de uma conformação para outra. O exemplo por excelência é a hemoglobina, que está em equilíbrio entre dois estados que são influenciados pela ligação de oxigênio, íons de hidrogênio (ou seja, a acidez do sangue) e 2,3-BPG.

Outro tipo de exemplo é o deslocamento que pode ocorrer entre as estruturas secundárias produtoras de proteínas amilóides.

† Podemos ter certeza de que uma proteína sempre adota a estrutura de menor energia?

Não.

A maneira pela qual uma bobina aleatória é um campo altamente complexo, mas, em resumo, pode-se imaginar que o caminho para a estrutura de menor energia está bloqueado de alguma forma (uma barreira de energia que teria que ser superada, talvez) para que a estrutura adotada é, em vez disso, a mais baixa possível na prática.

[Uma paisagem de energia acidentada com colinas, armadilhas e barreiras de energia e alguns caminhos estreitos até os nativos - de Dill & Chan, 1997]


Resumos Orais

Dados selecionados por cortesia da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. & copy 2021 DeepDyve, Inc. Todos os direitos reservados.

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Artigo ORIGINAL RESEARCH

Timothy P. Riley & # x0002A & # x02020 & # x02021, Grant L. J. Keller & # x02021, Angela R. Smith, Lauren M. Davancaze, Alyssa G. Arbuiso, Jason R. Devlin e Brian M. Baker & # x0002A
  • Departamento de Química e Bioquímica e Instituto de Pesquisa do Câncer Harper, Universidade de Notre Dame, Notre Dame, IN, Estados Unidos

O desenvolvimento de terapias imunológicas que incorporam antígenos peptídicos apresentados às células T pelas proteínas do MHC é um objetivo há muito procurado, particularmente para o câncer, onde neoantígenos mutantes estão sendo explorados como vacinas contra o câncer personalizadas. Embora os neoantígenos possam ser identificados por meio de sequenciamento, bioinformática e espectrometria de massa, identificar aqueles que são imunogênicos e capazes de promover a rejeição tumoral continua sendo um grande desafio. Aqui nós examinamos o potencial de modelagem estrutural de alta resolução seguida por pontuação energética de características estruturais para prever a imunogenicidade do neoantígeno. Depois de desenvolver uma estratégia para modelar de forma rápida e precisa peptídeos não-américos ligados à proteína HLA-A2 do MHC de classe I comum, treinamos uma rede neural em características estruturais que influenciam o receptor de células T (TCR) e as energias de ligação de peptídeos. A rede neural estruturalmente parametrizada resultante superou os métodos que não incorporam propriedades estruturais ou energéticas explícitas na previsão de respostas de células T CD8 & # x0002B de HLA-A2 apresentaram peptídeos não-américos, ao mesmo tempo em que fornecem informações sobre os mecanismos estruturais e biofísicos subjacentes que regem a imunogenicidade. Nosso estudo de prova de conceito demonstra o potencial para previsões de imunogenicidade baseadas em estrutura no desenvolvimento de vacinas personalizadas baseadas em peptídeos.


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