Em formação

Mielinização e constante de tempo


Nos livros didáticos, diz-se que a mielinização realmente não afeta a constante de tempo como tau = RC, onde R é a resistência da membrana e C é a capacitância da membrana. A mielina aumenta a resistência da membrana enquanto diminui a capacitância da membrana, de modo que não há realmente um efeito geral na constante de tempo. No entanto, durante a regeneração ativa do potencial de ação, a corrente só segue o caminho com menos resistência, ou seja, os nodos de Ranvier, então o R não seria a resistência do nodo de Ranvier em vez da resistência de toda a membrana como indicado em os livros didáticos? Se este argumento estiver correto, a mielinização não aumentaria e diminuiria a constante de tempo? Obrigado!


Não. Quando um sinal é enviado através de um axônio mielinizado, os Nodos de Ranvier atuam como repetidores na eletrônica. O potencial de sinal / ação se dispersará pelo axônio, o Nodo de Ranvier irá captar o sinal, amplificá-lo e enviá-lo ao Nodo de Ranvier subsequente. Acho que você está pensando nos Nodos de Ranvier como rachaduras na mielina / axônio, em vez de locais de mini-rea amplificação.


A EPIDEMIOLOGIA DA MELINAÇÃO RETARDADA

A. Leviton,. E.C. Dooling, em The Developing Human Brain, 1983

ANÁLISE MULTIVARIADA (Tabela 13-5)

A mielinogênese é um processo que deve começar meses antes do parto. Um retardo na mielinização de pelo menos várias semanas era necessário para que um recém-nascido se qualificasse como um mielinizador retardado. Uma vez que a maioria dos recém-nascidos nesta amostra morreu durante os primeiros dias pós-natal, e todos morreram antes do final do sétimo dia, os eventos pós-natal provavelmente não contribuíram de forma apreciável para um atraso na mielinização. Por este motivo, os eventos pós-natais confusos foram excluídos da análise multivariada.

Tabela 13-5. Análise multivariada de risco de mielinização retardada

Proporção de risco
Fator de riscoGrupo de RiscoGrupo ReferentePonto estimado95%Limites de confiança
Ataques, convulsões, epilepsia - todos irmãosAlgumNenhum *** 872.43,200
Cigarros / dia≥ 20& amplt 20172.6110
Peso ao nascer (gms)≤ 2,000≥ 2,501 * 6.91.826
2,001-2,500≥ 2,501 * 153.083
Idade gestacional (semanas)≥ 36≤ 357.02.124
Sangramento uterino no terceiro trimestresimNão * 4.41.315
Hematócrito mais baixo - gravida (%)& amplt 35≥ 353.41.29.3
Infecções de neonatosAlgumNenhum * 0.20.10.8

Um achado inesperado foi a magnitude do risco aumentado de mielinização tardia associada à fenda palatina (R R ^ = 690,0, limites de confiança de 95% = 2,8 e 170.000). Como apenas duas crianças tinham fenda palatina, estávamos preocupados que a associação entre fenda palatina e atraso na mielinização pudesse ser um fenômeno aleatório. Essa preocupação refletiu nossa percepção da instabilidade de pequenas amostras. Por exemplo, se uma criança a menos com fenda palatina tivesse atraso na mielinização, a associação entre fenda palatina e atraso na mielinização desapareceria. Isso nos levou a realizar uma segunda análise multivariada, excluindo fenda palatina (Tabela 13-5).

Quando a fenda palatina é excluída, o fator de risco com a maior estimativa pontual da razão de risco é “convulsões em irmãos” (R R ^ = 87) (Tabela 13-5).

O fator de risco com a segunda maior razão de risco é “fumar pelo menos um maço de cigarros por dia” (R R ^ = 17).

Ambas as categorias de baixo peso ao nascer (≦ 2.000 gramas e 2.001-2.500 gramas com RR ^ s de 6,9 ​​conforme estimado pelo patologista (RR ^ = 7,0) estão associadas a um risco aumentado de mielinização retardada. Tanto para as mães quanto para os patologistas as estimativas da idade gestacional foram inseridas na função analítica multivariada. O fato de a estimativa dos patologistas discriminar melhor do que a das mães pode indicar que se a idade gestacional é realmente importante, então a) as estimativas dos patologistas são mais válidas do que as das mães ou b) as estimativas dos patologistas transmitem informações adicionais além da idade gestacional.

Mulheres que tiveram sangramento uterino no terceiro trimestre tinham risco aumentado de seus bebês terem mielinização retardada (R R ^ = 4,4), assim como as mulheres cujo hematócrito mais baixo durante a gravidez era inferior a 35% (R R ^ = 3,4).

Os recém-nascidos estavam em risco reduzido se tivessem uma infecção pós-natal (R R ^ = 0,2).


Como a mielina é feita?

A mielina é a bainha lipídica protetora que envolve um nervo. Ele funciona como um isolante, semelhante ao revestimento protetor de um fio, acelerando a transmissão elétrica de sinais ao longo de um neurônio. A mielina também desempenha um papel na manutenção da saúde dos neurônios. A função da mielina é desregulada em muitos distúrbios neurológicos, incluindo esclerose múltipla.

Os oligodendrócitos são as células produtoras de mielina do sistema nervoso central. A bainha de mielina ao redor de um neurônio é parte de uma membrana plasmática de oligodendrócito e rsquos, e um único oligodendrócito pode mielinizar até 50 neurônios. Durante a mielinização, um oligodendrócito estende tubos de membrana em busca de um neurônio. Ao encontrar um, ele envia os materiais de construção necessários pelos tubos e, ainda operando à distância, monta uma folha de mielina ao redor do neurônio: Composição, número de envoltórios e cobertura total, toda a matéria. Um neurônio mielinizado que perde seu revestimento não pode transmitir sinais elétricos de maneira adequada, levando à perda de controle muscular e outros problemas neurológicos.

A bainha de mielina é composta principalmente de lipídios, incluindo esfingolipídios, que são essenciais para a estrutura e função da mielina e rsquos. A enzima serina palimitoiltransferase, ou SPT, produz a espinha dorsal de todos os esfingolipídios, e a proteína ligada à membrana ORMDL monitora os níveis de esfingolipídios e regula a atividade de SPT. A atividade de ORMDL e rsquos deve ser precisa: uma produção muito pequena de esfingolipídeos impede a mielinização e uma quantidade excessiva pode ser tóxica.

Binks Wattenberg, professor de bioquímica e biologia molecular na Virginia Commonwealth University, estuda a biogênese de membrana e agora se concentra na biogênese de lipídios. "Estou muito curioso para saber como a célula sabe quando fazer esfingolipídios e quando parar", disse Wattenberg. & ldquoAcho que ORMDL pode ser a chave para responder a essa pergunta. & rdquo

Wattenberg e rsquos, vizinha do laboratório ao lado, Carmen Sato e ndashBigbee, professora do mesmo departamento, estuda mielinização, com foco nos oligodendrócitos. Os dois uniram forças para estudar o papel da biossíntese de esfingolipídios na mielinização em cérebros em desenvolvimento. Eles relatam seus resultados recentes no Journal of Lipid Research.

Para descobrir a dinâmica do conteúdo e síntese de esfingolipídios durante a mielinização, a equipe de Wattenberg e Sato & ndashBigbee & rsquos trabalhou com cérebros de ratos recém-nascidos, porque o pico de mielinização ocorre diretamente após o nascimento. Apenas uma em cada cinco células do cérebro é um oligodendrócito, então a equipe isolou essas células produtoras de mielina para seus experimentos.

Os pesquisadores descobriram que uma grande parte dos esfingolipídeos presentes nos oligodendrócitos durante a mielinização têm uma estrutura atípica longa e uma cadeia de 18 carbonos em vez de uma cadeia de 16 carbonos. "O esqueleto da cadeia de 18 carbonos aponta para uma mudança na composição lipídica durante a mielinização, o que pode explicar as propriedades isolantes da mielina", disse Wattenberg. & ldquoNo trabalho futuro, queremos examinar a função de cada tipo de esfingolipídeo na mielinização. & rdquo

O estudo também descobriu que a atividade do SPT aumenta nos primeiros dias de mielinização e depois começa a diminuir. A atividade ORMDL não é mensurável, mas a equipe deduziu que a expressão da isoforma ORMDL varia ao longo do tempo. Essas descobertas abrem caminho para experiências futuras.

"O controle da biossíntese de esfingolipídios é a chave para a mielinização, e entender como esse processo funciona nos permitirá alterá-lo em tratamentos futuros", disse Wattenberg. & ldquoNosso objetivo é entender a biossíntese de esfingolipídios tão bem que possamos reprogramar oligodendrócitos e reverter a desmielinização em doenças degenerativas de mielinização como a EM. & rdquo


Resumo

A remielinização envolve reinvestir axônios desmielinizados com novas bainhas de mielina. Em total contraste com a situação que se segue à perda de neurônios ou dano axonal, a remielinização no SNC pode ser um processo regenerativo altamente eficaz. É mediada por uma população de células precursoras chamadas células precursoras de oligodendrócitos (OPCs), que estão amplamente distribuídas por todo o SNC adulto. No entanto, apesar de sua eficiência em modelos experimentais e em algumas doenças clínicas, a remielinização costuma ser inadequada em doenças desmielinizantes, como a esclerose múltipla (EM), a doença desmielinizante mais comum e causa de deficiência neurológica em adultos jovens. A falha da remielinização tem consequências profundas para a saúde dos axônios, cuja perda progressiva e irreversível é responsável pela natureza progressiva dessas doenças. Os mecanismos de remielinização, portanto, fornecem pistas críticas para biólogos de regeneração que os ajudam a determinar por que a remielinização falha na EM e em outras doenças desmielinizantes e como ela pode ser melhorada terapeuticamente.


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Escrito na quinta-feira, 11 de abril de 2013

Em homenagem ao 20º aniversário da ELA, Pr. Charles ffrench-Constant, especialista reconhecido em pesquisa de mielina, presidente do Comitê Científico da Fundação ELA e diretor do Centro MRC de Medicina Regenerativa da Universidade de Edimburgo (Escócia), nos fala sobre os avanços da pesquisa na biologia e reparo da mielina.

Como o campo da biologia da mielina evoluiu nos últimos 20 anos?

A evolução foi considerável. Com base no trabalho com células nos anos 80, agora temos uma boa compreensão dos mecanismos moleculares que levam à geração de oligos a partir de células precursoras. Também agora entendemos a relação entre oligos e células-tronco no cérebro adulto. No entanto, ainda temos uma compreensão insuficiente dos mecanismos da, talvez, a característica mais notável da biologia da mielina - como um oligo forma um grande número de bainhas compostas de até 50 envoltórios de membrana e cada um exatamente correto em tamanho para o axônio sendo mielinizado.

Compreendemos melhor os mecanismos que levam ao dano da mielina?

Na esclerose múltipla (EM), estudos neuropatológicos cuidadosos melhoraram muito a compreensão de como o sistema imunológico pode danificar a mielina. Na leucodistrofia, o progresso tem sido mais lento e ainda temos questões importantes para resolver.

Em que circunstâncias ocorre a remielinização endógena em humanos?

A neuropatologia revelou que a remielinização pode ser extensa na EM, especialmente no início do curso da doença. Já sabemos há algum tempo que lesões experimentais em modelos animais podem se reparar muito bem - a descoberta de que tal reparo era tão extenso em humanos foi uma surpresa, mas uma descoberta muito importante. Na leucodistrofia, a remielinização é muito menos estudada, mas, como a doença geralmente resulta de uma anormalidade do próprio oligodendrócito, a quantidade de reparo endógeno é provavelmente pequena.

Como podemos promover a remielinização endógena em humanos?

Este é um dos principais objetivos da pesquisa atual de MS, e agora temos um punhado de alvos possíveis para o desenvolvimento de medicamentos.

A terapia celular é uma boa opção para reparar a mielina?

Precisamos deixar bem claro o que queremos dizer com terapia celular e quais doenças estamos tentando tratar.
Se estivermos tentando colocar novos oligodendrócitos para substituir as células danificadas, essa será uma opção limitada para a EM, visto que a doença é tão disseminada e seria difícil fazer com que as células se espalhem o suficiente no cérebro adulto danificado. Para a leucodistrofia, a terapia de reposição celular é muito mais promissora como:

  • a doença geralmente se deve a uma anormalidade intrínseca das células, e não a um ataque imunológico externo
  • o cérebro da infância é menor e “preparado” para a mielinização, pois isso normalmente ocorre por pelo menos 20 anos após o nascimento.

No entanto, precisaremos usar oligodendrócitos de outro indivíduo, pois as células do próprio paciente ainda terão o defeito genético.

Como você vê a transição da bancada do laboratório para a beira do leito?

Com otimismo crescente - os pesquisadores agora estão se concentrando nesta transição, assim como a ELA em suas prioridades de financiamento, e a ciência agora está pronta para aplicação clínica. Precisamos de uma geração de jovens médicos treinados em leucodistrofias para cumprir essa promessa, e aqui novamente a ELA está liderando esforços para encontrar e treinar os melhores jovens médicos.

A maioria das pesquisas feitas no campo da mielina concentra-se na EM. Podemos esperar mais pesquisas com foco em leucodistrofias? Se não, como podemos melhorá-lo?

Estou confiante de que veremos muito mais pesquisas sobre leucodistrofia. É claro que os tratamentos são agora uma possibilidade realista e que os avanços na terapia genética e celular oferecem novas possibilidades maravilhosas. Ao mesmo tempo, nossa compreensão da ciência básica progrediu até o estágio em que a aplicação clínica é possível e desenvolvemos tecnologias suficientemente boas para que os resultados dos tratamentos possam ser medidos com precisão. Certificando-nos de que o financiamento continua para esta pesquisa vital, podemos garantir que as possibilidades sejam realizadas


Mielinização e constante de tempo - Biologia

A- representa proteínas carregadas negativamente.

Dentro de uma célula, uma quantidade considerável de cálcio é sequestrada. Por exemplo, a partir do retículo endoplasmático das células musculares, o Ca ++ é liberado quando a célula é estimulada.

As células possuem bombas iônicas que mantêm gradientes de concentração. Os próprios íons podem se "difundir" para dentro ou para fora da célula por meio de canais de proteína especializados.

Lendo:
George B. Benedek e Felix M. H. Villars, Física com exemplos ilustrativos de medicina e biologia, Vol 3: Eletricidade e magnetismo, Addison-Wesley, Reading, Massachusetts (1979).

Howard C. Berg, Passeios aleatórios em biologia, Princeton Univ. Press (1983). A física estatística olha para o desenvolvimento da difusão-deriva que leva ao potencial de Nernst (p. 141). Berg é conhecido por seu ensaio & quotLife at low Reynolds number & quot: veja p. 75 do livro.

Bertil Hille, Canais iônicos de membrana excitávels, Sinauer Associates, 814 pp., (2001)

Primeira Lei de Fick
Considere a difusão fluxo J ao longo de uma dimensão: onde a última forma é o gradiente em 3D.
Nestas equações J é um fluxo [um vetor, partículas / (área-seg)] e a concentração é C no ponto x. D é o coeficiente de difusão e tem dimensões de cm ^ 2 / seg. Observe o sinal de menos! Um gradiente de concentração positivo leva a uma direção negativa para difusão. Veja a figura abaixo. Imagine que estamos considerando um gradiente de concentração para íons K + = potássio através da membrana de uma célula.

Fluxo como corrente: a 1ª Lei de Fick nos fala sobre um fluxo difusivo de partículas, carregadas ou não. Por exemplo, a glicose é uma partícula descarregada em solução e está sujeita à Lei de Fick tão bem quanto K + e Cl- carregados, mas o fluxo de glicose NÃO é uma corrente! Um fluxo de ânions (+) é uma corrente positiva na mesma direção do fluxo, enquanto um fluxo de cátions cloreto (-) é uma corrente na direção oposta.

A difusão de partículas carregadas (no caso que estamos considerando, de K +) configurará um campo E que se oporá ao fluxo de difusão e, de fato, configurará uma diferença de voltagem através da membrana.

Considere também que os íons carregados que entram e saem de uma célula entram e saem de um espaço bastante confinado, e o acúmulo ou déficit de carga pode ser suficiente para gerar um campo E significativo através da membrana. Mesmo fora do espaço celular é bastante confinado, com o espaçamento entre as células novamente capaz de ser medido em angstroms, deixando "fora" não o mesmo que um reservatório.

Deriva de partículas carregadas em um campo E. Em um material, as partículas carregadas irão "derivar" com uma velocidade proporcional à sua mobilidade & mu, sua carga e a força do campo E:

Se as partículas carregadas estivessem em um plasma, elas se moveriam sob a influência de F = ma, acelerando, mas aqui em um material a partícula alcançaria uma "velocidade do terminal". (Demonstração com xarope de milho, em que um rolamento de esferas cai mais rápido sob a influência da gravidade do que uma bola de gude do mesmo tamanho.)
mobilidade & mu é uma propriedade de uma partícula em um material (neste caso, eletrólito aquoso, e tem unidades cm / (s N).

o fluxo devido à deriva no campo E será proporcional à concentração dos íons.
(que pode ser transformada na Lei de Ohm e, novamente, comparar com F = muma)

Podemos agora combinar o fluxo de difusão e o fluxo de deriva em uma versão de estado estacionário do KCL (fluxo como corrente com consideração explícita da área normal ao fluxo de corrente).

Precisamos relacionar a constante de difusão D à mobilidade & mu: Einstein descobriu
(em metais), onde a constante de gás R e a constante de Boltzmann k estão relacionadas por
R = kN, onde N é o número de moléculas em questão. (ref: Van Vlack, Elements of Materials Science 2ª ed. Addison-Wesley, 1964. pp 105, 98). Como resultado (considerando também outros fatores materiais), quando a temperatura aumenta, o coeficiente de difusão D sempre aumenta, enquanto a mobilidade & mu aumenta para não-metais e diminui para metais. Mais informações: em F. Reif, Física Estatística McGraw-Hill, New York, (1967), página 337 mostra que, em geral,.

Reescrevendo a equação de fluxo, temos

onde você pode ver que a temperatura T ainda está envolvida, mas a mobilidade & mu foi cancelada. Mais tarde, quando diferentes espécies iônicas tiverem sua própria mobilidade, vários & mu's sobreviverão em uma fórmula multi-íon.

Definição de diferença de potencial = tensão. Agora precisamos lembrá-lo de que
Uma vez que esta integral é "conservadora", você pode seguir qualquer caminho de gnd ao ponto P (em nosso caso, de fora para dentro da célula, através da membrana). Portanto, integre a equação de equilíbrio de fluxo para acabar computando a tensão. Estaremos aterrando o espaço extracelular, denominado OUT na integral.

Lembrando log (X) - log (Y) = log (X / Y), e computando que, à temperatura ambiente, kT / q = 25 mV temos
,a equação de Nernst para uma espécie iônica positiva com carga única em temperatura ambiente. Considere uma proporção de potássio interno para externo de 10: 1, descobrimos que V K = -58 mV, que acaba sendo o que é medido.

Força do campo E através da membrana: 70 mv dividido por 10 Angstroms

= 100M V / metro. perto da força de ruptura.

O que acontece com o potencial de Nernst se o cálcio em vez de potássio for considerado? Resp: O cálcio é Ca ++, um íon duplamente carregado, em solução. Portanto, substitua 2q no termo kT / q da equação de Nernst. A tensão Nernst é reduzida por um fator de 2! Pense desta forma: da mesma maneira E campo um íon de Ca ++ experimentará duas vezes a força de um íon de K +. Portanto, metade da intensidade do campo seria necessária para exercer a mesma força sobre o Ca ++.

O que acontece se o íon cloreto for considerado em um cálculo de potencial de Nernst? Existem duas maneiras de pensar sobre essa questão: (1) Como o íon cloreto tem o sinal oposto de K, então todas as outras coisas sendo iguais, o sinal da resposta para o potencial de Nernst deve ser oposto ao do potássio. (2) Como o cloreto tem uma concentração mais alta fora do que dentro da célula, o sinal da resposta deve ser o mesmo que o potássio.

Onde a mudança de sinal entra ao considerar íons carregados negativamente? Considere o fluxo de difusão. Se a concentração de cloreto Cl- for maior OUT do que IN na direção de difusão dos íons cloreto de OUT para IN (da esquerda para a direita abaixo). Mas porque o cloreto tem uma carga negativa, a direção do cloreto corrente de difusão será o oposto, da direita para a esquerda.

Portanto o termo da corrente de difusão no balanço de fluxo terá o sinal oposto para um íon carregado negativamente.

Agora considere o fluxo de deriva devido ao campo elétrico de separação de carga. Em nossa equação de K +, o termo q era + e, onde e é a magnitude da carga de um elétron. Agora q se torna -e para o íon cloreto. Mas o campo elétrico também muda de direção, porque cargas negativas, em vez de cargas positivas, se moveram para a posição para bloquear a difusão posterior de íons cloreto. Você pode escrever a equação de deriva como

e você verá que terá o mesmo sinal da versão de potássio. Assim, a única mudança de sinal efetiva ocorre no termo do fluxo de difusão, e esperaremos uma mudança de sinal na resposta se considerarmos que Cl- tem o mesmo gradiente de concentração de K +.

Dado o gradiente de concentração do sódio Na +, qual será o sinal do & potencial de equilíbrio do quotsódio & quot (potencial de Nernst considerando apenas o sódio)? Como a concentração de sódio é maior fora da célula do que dentro, seu potencial de Nernst será positivo e seguirá a mesma lei logarítmica da equação de Nernst do potássio.

Proteína como bombas e canais para íons. Temos trabalhado com mobilidades de íons como fatores em seus potenciais Nernst. Na verdade, a maioria dos íons se move com relativa liberdade dentro e fora das células, é na barreira da membrana que a mobilidade se torna importante. Entendemos que os desequilíbrios iônicos são mantidos por bombas, na forma de proteínas na membrana celular, mais ou menos da mesma forma que um ar condicionado em uma janela ajuda a manter um gradiente de temperatura de dentro para fora de casa. As proteínas também se formam canais para íons específicos, e o permeabilidade (um termo mais comum para mobilidade iônica na membrana) de um canal pode ser modulado por atividade sináptica ou voltagem transmembrana. É possível registrar, por meio de um eletrodo patch clamp que isola uma pequena seção da membrana, os sinais de canais individuais. Veja abaixo, em www.ccs.fau.edu/

Lendo Bertil Hille, Canais iônicos em membranas excitáveis, 3ª ed., Sinauer Associates (2001).

O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1991 foi para Bert Sakmann e Erwin Neher por seu trabalho sobre patch clamping.

EXEMPLO: Digamos que a concentração de K + e Cl- seja a mesma C (x) em todos os lugares e que a mobilidade de K + & gt mobilidade Cl-. O que é uma expressão para a voltagem transmembrana? ANS: Você precisa somar os fluxos de K + e Cl-. Já temos o fluxo K +:

e a soma do fluxo de Cl será
porque o fluxo de difusão de Cl- está na direção oposta, mas o fluxo elétrico está na mesma direção. Some as duas contribuições, some zero, separe as variáveis ​​e veja

agora integre de OUT para IN, como antes, e obtenha
, que dá a resposta de apenas potássio de antes se & ampmu Cl = 0.

Outro problema: Agora suponha que as diferenças de concentração de sódio e potássio são iguais e opostas em uma membrana. Se as mobilidades de Na e K forem iguais, a voltagem transmembrana será zero. Na verdade, a tensão é negativa, na direção do potencial de equilíbrio K. Assuma a mobilidade de K & gt mobilidade de íons Na. Qual será a diferença de tensão? Observe que se C (x) é a função de concentração de potássio, então a função de concentração de Na é C (-x). Além disso . Quão longe você pode chegar?
Uma abordagem melhor, quando os gradientes de concentração das espécies iônicas diferem: calcule independentemente o potencial de Nernst de cada espécie iônica. Em seguida, use a superposição e calcule o total das respectivas mobilidades iônicas, para uma soma ponderada:

onde N é o número total de espécies iônicas e Vj é o potencial de Nernst da j-ésima espécie.
Exemplo. Suponha que os gradientes de concentração de Na e K sejam iguais e opostos, +58 e -58mV. Suponha que em repouso a mobilidade de K seja 3 vezes maior que a mobilidade de Na. Então Vinside = 0,75 * (- 58) + 0,25 * 58 = -29mV.

Aumento da permeabilidade ao Na + durante a excitação: No estado de repouso de uma célula nervosa, a mobilidade do sódio através da membrana é muito menor do que o potássio, e a célula mantém uma voltagem negativa. Quando uma célula nervosa ou muscular é estimulada pela transmissão sináptica, a mobilidade (ou condutância do canal, ou permeabilidade) para o sódio aumenta transitoriamente para um valor maior do que para o potássio e a voltagem interna da célula "quotspikes" acima de zero volts por cerca de um milissegundo. (imagem abaixo de http://www.bio.psu.edu/Courses/Fall2002/Biol142/neurons/neurons.html)

O seguinte assume a condução passiva das mudanças de voltagem ao longo de um axônio ou dendrito. Considere um tubo cilíndrico como modelo para um processo de dendrito ou axônio. A parede do tubo será uma membrana de alta resistência e o interior do tubo será um axoplasma de baixa resistência.

Digamos que o interior do tubo tenha resistência / comprimento = r-in, conforme mostrado abaixo.


Como o r-in dependerá do diâmetro do cabo? Considere a propriedade do material que chamamos de rho no desenvolvimento do extensômetro: aqui ela aparecerá novamente, como resistência axial específica de & quotaxoplasma & quot, e seu valor é cerca de 100 & Omega - cm. Portanto, r-in = rho / área.

A condutância g-in = 1 / r-in aumentará com o quadrado do diâmetro.

Agora considere a corrente de fuga que estou saindo da membrana. Por & quotcompartimento & quot de comprimento, temos uma imagem como,

Se você diferenciar novamente e substituir a equação acima, você tem

onde os sinais de menos se cancelam.

Agora no domínio do tempo: Considere que há capacitância na membrana:

a corrente da membrana agora deve ser expressa como:

Como r-in, r-m e c-m são calculados a partir das propriedades físicas da célula e de sua membrana? Lembre-se da leitura do extensômetro que a resistência R, em ohms, para uma haste de comprimento L e seção transversal A é

onde rho é a resistividade do material da haste. As unidades de resistividade são Ohm-cm. A resistência por unidade de comprimento, por uma & quot análise dimensional, & quot é, portanto,

onde d é o diâmetro do cabo em consideração. Portanto, conhecer o raio r permite o cálculo da resistência r-in.

Sabe-se que a resistividade do axoplasma é de 100 Ohm-metro (Do neurônio ao cérebro , p. 141)
Compare isso com a resistividade do metal, como o cobre: ​​cerca de 10 ^ -8 ohm-m!
O axoplasma é da mesma ordem que a resistividade do cristal de silício.

Qual é a resistência de um axônio de 1 cm de comprimento e 10 mícrons de diâmetro? cerca de 10 ^ 10 Ohms!

A seguir, considere a membrana como uma folha de material especificada pela capacitância / cm ^ 2 Cm e pela condutância / cm2 Gm. A condutância possui unidades de mhos. Por que usar condutância? É proporcional à área da membrana em consideração. Para um cabo de diâmetro d, a circunferência é pi & middotd. Portanto, pi & middotd * 1cm é a área de uma unidade de comprimento (cm) de membrana. A capacitância por unidade de comprimento c-m é então Cm & middotpi & middotd e a condutância por unidade de comprimento é Gm & middotpi & middotd. Portanto

Tanto a capacitância por unidade de comprimento quanto a resistência por unidade de comprimento podem, portanto, ser calculadas a partir das propriedades do material da membrana.
A membrana tem 1 muF / cm ^ 2 e uma RESISTÊNCIA de cerca de 2.000 Ohms / cm ^ 2
Esses fatores permitem o cálculo da constante de tempo e da constante de comprimento da membrana.
Uma mudança de voltagem passiva decairá em direção a zero com constante de comprimento lambda.

Soluções para a equação do cabo: Ver D. J. Aidley, A fisiologia das células excitáveis, página 50 ff e
B. Katz, Nervo, Músculo e Sinapse, Oxford Univ Press (1970)

A mielinização aumenta significativamente Rm e, portanto, aumenta a constante de comprimento de um axônio, normalmente de 10 a 2.000 mícrons! Os nós de Ranvier estão mais próximos do que uma constante de comprimento. Um envoltório de mielina também pode reduzir a capacitância da membrana (lembra dos capacitores em série?), Então a constante de tempo efetiva da membrana é quase a mesma, o resultado é a propagação mais rápida de um potencial de ação em um axônio mielinizado.

Calculando a velocidade de condução por um cabo:

De ICHIJI TASAKI, & quotON THE CONDUCTION VELOCITY OF NONMYELINATED NERVE FIBERS, & quot Journal of Integrative Neuroscience, Vol. 3, No. 2 (2004) 115𤩬.

A equação do cabo é uma função matlab PDE executada pdex4.m para ver um exemplo relacionado. Tanto para o tempo quanto para a posição x, V pode variar. um gráfico 3D é necessário.
C: MatlabR12 Toolbox Matlab demos


O que é a bainha de mielina?

Definição e fatos

A bainha de mielina é uma capa feita de gorduras e proteínas que envolve os axônios (projeções) das células nervosas. Ele isola os neurônios para que eles possam enviar sinais elétricos com mais rapidez e eficiência. Isso apóia a saúde do cérebro e o funcionamento do sistema nervoso [1, 2].

Aqui estão alguns fatos rápidos sobre a mielina:

  • Cerca de 80% de gorduras / colesterol e 20% de proteínas.
  • Considerada uma conseqüência ou extensão de um tipo de célula glial (oligodendrócito e SNC ndash, célula de Schwann e SNP ndash).
  • Continua a crescer ao longo da adolescência e até mesmo em nossos 20 anos.
  • Os axônios mielinizados têm aparência branca, daí o termo "matéria branca" do cérebro.

Função

A mielina melhora a condução dos potenciais de ação, que são necessários para enviar informações pelo axônio para outros neurônios [3].

A bainha de mielina aumenta a velocidade dos impulsos nos neurônios. Facilita a condução nos nervos enquanto economiza espaço e energia [1].

A mielina ajuda a evitar que a corrente elétrica saia do axônio. Ele permite tamanhos maiores de corpo, mantendo uma comunicação eficiente a longas distâncias.

Quando os bebês nascem, muitos de seus nervos não têm bainhas de mielina maduras. Como resultado, seus movimentos são espasmódicos, descoordenados e desajeitados. Os cientistas pensam que, à medida que as bainhas de mielina se desenvolvem, os movimentos se tornam mais suaves, mais objetivos e mais coordenados [4, 5].

A pesquisa sugere que a mielinização pode melhorar as crianças e o desempenho cognitivo melhora à medida que crescem e se desenvolvem [6].

Além disso, quando uma fibra periférica é cortada, a bainha de mielina fornece um caminho ao longo do qual o novo crescimento pode ocorrer [7].

Quando a mielinização para?

Os pesquisadores acham que a mielinização ocorre de forma mais significativa durante a infância, mas alguns estudos de imagens cerebrais sugerem que pode continuar até os 55 anos de idade e possivelmente até mesmo ao longo da vida [8].

Oligodendrócitos vs. células de Schwann

Oligodendrócitos e células de Schwann são tipos de células que produzem, mantêm e reparam a mielina [9].

As células de Schwann normalmente produzem mielina nos nervos periféricos (fora do cérebro), mas podem entrar no cérebro quando necessário [9].

Por outro lado, os oligodendrócitos são encontrados apenas no cérebro. Eles são responsáveis ​​pela formação de nova mielina nos cérebros de adultos feridos e saudáveis ​​[9].


Discussão

Mostramos que os oligodendrócitos que expressam uma única cópia de axônios de pequeno diâmetro do transgene mielinato de integrina & # x003b21 dominante negativo no nervo óptico com menos eficiência do que oligodendrócitos de tipo selvagem ou controle (dominante negativo & # x003b23). Isso se apresenta como uma falha transitória na mielinização dos axônios de pequeno diâmetro durante o desenvolvimento, demonstrada por um deslocamento para a direita da curva de resposta da dose & # x02013 criada plotando o diâmetro do axônio versus a porcentagem mielinizada conforme esquematizado na Fig. 9. Um fenótipo semelhante foi observado quando a molécula de sinalização a jusante FAK foi deletada nas células gliais mielinizantes. Em camundongos que expressam o transgene de integrina & # x003b21 dominante negativo, também observamos que a espessura da bainha de mielina nos axônios que se tornam mielinizados é normal, assim como o comprimento dos internódios de mielina medido em co-culturas mielinizantes. Concluímos, portanto, que a inibição da sinalização da integrina retarda o início da mielinização, mas não tem efeito sobre os sinais necessários para a formação da bainha, uma vez que as interações axogliais que levam à mielinização tenham sido estabelecidas. Conclui-se, portanto, que as integrinas contribuem para as interações axogliais que iniciam a mielinização.

A expressão da integrina dn & # x003b21 desloca o limiar do diâmetro do axônio para mielinização em diâmetros maiores, mostrado aqui esquematicamente por um deslocamento para a direita da dose & # x02013 curva de resposta criada plotando a porcentagem de axônios mielinizados contra o diâmetro do axônio. Em contraste, o aumento da expressão de Nrg1 no PNS foi mostrado anteriormente para deslocar o limiar de mielinização para tamanhos de axônio mais baixos, ou seja, para a esquerda.

Dada a evidência de experimentos de co-cultura mielinizante revelando um defeito intrínseco na mielinização de oligodendrócitos, dois mecanismos amplos podem ser apresentados para explicar nossas observações & # x02014 perturbação da sinalização axoglial que inicia a mielinização ou uma falha na diferenciação de oligodendrócitos (Fig. 10). O primeiro seria baseado na observação de que no SNP um sinal axonal proporcional ao diâmetro e acima de um certo limiar é necessário para iniciar a mielinização pela célula glial em contato (Taveggia et al., 2005 Nave e Salzer, 2006). Se houver uma redução na resposta glial ao sinal axonal devido à perturbação das integrinas, então a previsão seria que o sinal nos axônios pequenos não seria detectado como acima do nível necessário e uma porcentagem reduzida de mielinização desses pequenos axônios de diâmetro serão observados. Em contraste, os axônios grandes podem fornecer um sinal que está em excesso do nível de limiar ou expressar uma molécula de sinalização adicional que inicia a mielinização sem qualquer requisito para a função da integrina e, portanto, não seria afetada pela perturbação da integrina. No segundo mecanismo, axônios de pequeno diâmetro podem ser preferencialmente afetados pela redução na sinalização de integrina & # x003b21 como resultado de uma capacidade comprometida do oligodendrócito de alterar sua morfologia e gerar múltiplos processos de mielinização. Foi demonstrado que os oligodendrócitos de sapo pequenos axônios mielinizantes estendem mais processos do que aqueles grandes axônios mielinizantes (Stensaas e Stensaas, 1968 Hildebrand et al., 1993). Além disso, os oligodendrócitos em áreas de substância branca de ratos constituídas de pequenos axônios possuem mais ramos do que aqueles em áreas com axônios grandes e pequenos (Matthews e Duncan, 1971). Uma redução na sinalização de integrina & # x003b21 que compromete o crescimento do processo por meio do papel estabelecido deste receptor na reorganização do citoesqueleto, portanto, seria esperada para revelar um fenótipo nos tratos onde mais processos são necessários, ou seja, aqueles com axônios de pequeno diâmetro. De acordo com isso, camundongos nocaute para o regulador do citoesqueleto de actina WAVE1 exibiram um número reduzido de axônios mielinizados no nervo óptico e corpo caloso, com oligodendrócitos nocaute WAVE1 mostrando um número reduzido de processos em cultura de células (Kim et al., 2006 )

Modelos para a falha na mielinização de axônios de pequeno diâmetro resultante da sinalização de integrina & # x003b21 perturbada. (a) O oligodendrócito inicialmente estende os processos para alcançar axônios grandes e pequenos e então inicia a mielinização. Os axônios grandes são mielinizados mais cedo do que os axônios pequenos. (b) Modelo I: um sinal axonal proporcional ao diâmetro e acima de um certo limite é necessário para iniciar a mielinização pela célula glial em contato. Devido à expressão da integrina dn & # x003b21, há uma redução na sinalização glial em resposta a esse sinal, de modo que o sinal iniciado por alguns axônios pequenos não estará acima do nível necessário (limiar) para mielinização. Em contraste, os grandes axônios fornecem um sinal que é significativamente superior ao nível de limiar e / ou sinais adicionais e, portanto, não serão afetados pela perturbação da sinalização de integrina. (c) Modelo II: os tratos mielinizantes ricos em axônios de pequeno diâmetro requerem mais processos de oligodendrócitos do que os tratos ricos em axônios grandes. Os axônios pequenos são, portanto, particularmente suscetíveis a qualquer falha do oligodendrócito em gerar múltiplos processos de mielinização, como pode ocorrer após a perturbação da sinalização da integrina, levando a uma capacidade prejudicada da célula para reorganizar o citoesqueleto. Veja o texto para uma discussão das evidências a favor e contra os dois modelos.

Três observações argumentam contra o último mecanismo & # x02014 perturbação da função do citoesqueleto como a causa do fenótipo nos camundongos dn & # x003b21. Em primeiro lugar, embora o número de internódios mielinizados por cada oligodendrócito dn & # x003b21 nas coculturas mielinizantes seja reduzido, o comprimento dos internódios é inalterado, com a maioria dos internódios mielinizados por oligodendrócitos de tipo selvagem, dn & # x003b21 e dn & # x003b23 distribuídos entre 27 e 40 & # x000b5m, conforme relatado recentemente para oligodendrócitos corticais in vivo (Murtie et al., 2007 Fig. S4 c). Seria de se esperar que uma capacidade comprometida do oligodendrócito para estender os processos reduzisse o número de internódios e encurtasse o comprimento internodal, já que esta última medição deve refletir a extensão do processo ao longo do axônio, uma vez que o contato tenha sido estabelecido. Em segundo lugar, as razões g semelhantes observadas no nervo óptico P17 de camundongos do tipo selvagem e dn & # x003b21 mostram que a reorganização do citoesqueleto necessária para a compactação da bainha de mielina não é afetada pela inibição da sinalização da integrina. Terceiro, o número de processos primários não é significativamente diferente entre oligodendrócitos de tipo selvagem, dn & # x003b21 e dn & # x003b23 em co-culturas pré-mielinizantes. Os oligodendrócitos Dn & # x003b21 são, portanto, capazes de estender os processos normalmente, como evidenciado por seu número de processos primários e comprimento internodal, mas então mielinizam menos eficientemente com menos internódios.

A conclusão de que as integrinas de oligodendrócitos fazem parte do complexo de reconhecimento de sinais axonais que determinam se a mielinização ocorre ou não é importante, pois a identidade de tais sinais axonais no SNC é desconhecida. No PNS, o nível de Nrg1 axonal tipo III demonstrou desempenhar um papel crucial na determinação de se um axônio está mielinizado e na regulação da espessura da mielina (Michailov et al., 2004 Taveggia et al., 2005). Mostramos que as integrinas de ligação à laminina amplificam a sinalização da neuregulina como parte dos mecanismos que regulam a sobrevivência dependente do alvo de oligodendrócitos recém-formados no SNC (Colognato et al., 2002). Nossos resultados aqui seriam, portanto, consistentes com um modelo no qual neuregulinas axonais no SNC, reconhecidas por receptores ErbB de oligodendrócitos, geram um sinal para iniciar a mielinização que é posteriormente amplificado pelas integrinas. No caso de axônios de pequeno diâmetro, essa amplificação é essencial para desencadear a mielinização, enquanto os axônios de grande diâmetro geram sinal suficiente sem amplificação de integrina. No entanto, o papel das neuregulinas na mielinização do SNC não foi resolvido. A adição exógena de Nrg1 promove a mielinização em co-culturas de oligodendrócitos e neurônios DRG (Wang et al., 2007) e a mielinização de neurônios DRG com deficiência de Nrg1 tipo III é significativamente reduzida na co-cultura (Taveggia et al., 2008). A hipomielinização é observada em camundongos transgênicos que expressam um receptor ErbB dominante negativo em oligodendrócitos e em camundongos haploinsuficiente para Nrg1 tipo III (Roy et al., 2007 Taveggia et al., 2008). No entanto, em contraste com o SNP, a expressão aumentada desse sinal axonal não promove a mielinização de axônios muito pequenos e normalmente amielínicos em co-culturas de neurônios do gânglio cervical superior e oligodendrócitos (Taveggia et al., 2008). Além disso, os mutantes condicionais com ablação de Nrg1, ErbB3 ou ErbB4 não exibem anormalidades de mielinização cortical (Brinkmann et al., 2008), um resultado que argumenta convincentemente contra um papel necessário para a sinalização de Nrg1 na mielinização do SNC. Isoformas de neuregulina adicionais podem ser importantes no SNC, mas igualmente, e em contraste com o SNP, outros sinais axonais podem ser necessários para regular a mielinização. Estes também podem ser amplificados por integrinas, como visto por vários fatores de crescimento diferentes em outros tipos de células. A hipótese de que tais complexos de sinalização de múltiplos componentes iniciam e regulam a mielinização por oligodendrócitos fornece um mecanismo para explicar o & # x0201catch-up & # x0201d pelos oligodendrócitos mutantes nos animais mais velhos, pois as interações compensatórias dentro do complexo irão facilitar a restauração das interações axogliais normais .

Curiosamente, tanto em macacos quanto em humanos, a área do SNC mais propensa à falha de remielinização é o nervo óptico (Lachapelle et al., 2005). Um modelo no qual a amplificação de um sinal de mielinização é necessária para a mielinização de axônios de diâmetro pequeno, mas não grande poderia explicar a vulnerabilidade do nervo óptico e a seletividade regional do fenótipo visto no camundongo dn & # x003b21, uma vez que o nervo óptico contém axônios de diâmetro inteiramente pequeno. Diferenças regionais semelhantes na mielinização são observadas em outros mutantes que perturbam a sinalização de integrina, como o nocaute de Fyn e o camundongo deficiente em laminina-2 & # x02013 (dy / dy). Nestes ratos, os defeitos de mielinização são vistos no nervo óptico, mas não na medula espinhal, onde a densidade dos axônios maiores é maior. Outra possibilidade para explicar a heterogeneidade regional, diferenças intrínsecas nos oligodendrócitos provenientes de diferentes regiões do SNC em desenvolvimento, parece menos provável, uma vez que a ablação de uma dessas populações é seguida pela substituição de uma região diferente (Kessaris et al., 2006). Além disso, o transplante de oligodendrócitos do nervo óptico para a medula espinhal revela que as células transplantadas podem mielinizar toda a gama de diâmetros dos axônios em seu novo ambiente, embora esses diâmetros sejam muito maiores do que aqueles presentes em seu local original (Fanarraga et al., 1998).

Embora os dois estudos anteriores examinando o papel das integrinas & # x003b21 na regulação da mielinização do SNC pareçam contraditórios (Benninger et al., 2006 Lee et al., 2006), o estudo atual permite sua reconciliação. Aqui, concluímos que a inibição das integrinas perturba a sinalização axoglial e retarda a mielinização de axônios de pequeno diâmetro, mas não tem efeito na formação subsequente da bainha de mielina. Esta conclusão é consistente com nosso relatório anterior sobre a ausência de distúrbios de razão g no nocaute condicional específico para oligodendrócitos & # x003b21 (Benninger et al., 2006), onde a análise se concentrou na espessura da bainha de mielina em animais mais velhos. A hipomielinização após a expressão de & # x003b21 & # x00394C (Lee et al., 2006) pode ser explicada por uma necessidade de distroglicano na formação da bainha. Conforme observado na introdução, o domínio extracelular da integrina & # x003b21 & # x00394C formará heterodímeros com subunidades de integrina - & # x003b1 e, assim, competirá pelo ligante com outros receptores de laminina oligodendroglial. Um deles é o distroglicano (Colognato et al., 2007), para o qual o principal sítio de ligação na laminina se sobrepõe ao das integrinas nos domínios LG1-3 da laminina G (Talts et al., 1999 Wizemann et al., 2003). Mostramos que o distroglicano é um receptor de laminina significativo para a mielinização do SNC in vitro, e estudos transgênicos revelam um papel essencial na mielinização do SNC (Saito et al., 2003 Occhi et al., 2005 Colognato et al., 2007). Propomos, portanto, que o estudo de Lee et al. (2006) expressando & # x003b21 & # x00394C revela a necessidade de distroglicano em estágios posteriores da formação da bainha de mielina, além do papel das integrinas nos estágios iniciais de iniciação. Nossos estudos atuais e anteriores, em contraste, visam especificamente a sinalização da integrina e, portanto, não revelariam qualquer papel posterior de outros receptores de laminina.

A identificação dos sinais que regulam o início da mielinização pode levar ao desenvolvimento de estratégias para promover a remielinização eficaz por oligodendrócitos dentro de lesões de MS interrompidas no estágio pré-mielinizante e, portanto, incapazes de contribuir para o reparo (Chang et al., 2002). Outros estudos examinando os parceiros e ligantes das integrinas expressas nos oligodendrócitos representam novas abordagens promissoras para a compreensão desse objetivo.


Discussão

Mostramos que uma série de efs e efrinas são expressas em oligodendrócitos em diferentes estágios de desenvolvimento e que a sinalização direta e reversa por meio desses receptores tem impacto na capacidade dos oligodendrócitos de sofrer diferenciação morfológica em cultura e interagir com os neurônios durante o processo de mielinização. De particular interesse, nossos resultados mostram funções distintas de sinalização direta por meio dos receptores EphA e EphB, e de sinalização reversa por meio da efrina-B. A sinalização direta através dos receptores EphA reduziu a capacidade dos oligodendrócitos de estender os processos e formar folhas de mielina em cultura. Além disso, o bloqueio da sinalização bidirecional entre os receptores efrina-A1 e EphA aumentou a mielinização em uma co-cultura de oligodendrócitos e neurônios DRG, enquanto a estimulação dos receptores EphA inibiu a mielinização. Combinado, isso sugere que a sinalização direta de EphA para o oligodendrócito causa retração do processo e, portanto, evita a formação de contato permanente com a axo-glia e o início da mielinização. Além disso, mostramos que este efeito do EphA é independente do status de ativação das integrinas & # x003b21. Em contraste, a sinalização direta por meio de EphB só teve efeito na presença do ligante de integrina laminina, e o efeito inibitório da efrina-B2 na formação da folha de mielina pode ser revertido pela superexpressão de uma integrina & # x003b21 ativa constitutiva. Isso implica que, em oligodendrócitos, a sinalização direta induzida por efrina-B2 por meio de receptores EphB está envolvida no controle da ativação das integrinas & # x003b21. Além disso, mostramos que a sinalização reversa por meio de efrina-B, induzida por EphA4 ou EphB1, estimula a formação da folha de mielina e, finalmente, os efeitos opostos da sinalização EphB-efrina-B direta e reversa foram confirmados no sistema de cocultura mielinizante.

Juntos, isso implica que o equilíbrio entre a sinalização direta e reversa de Eph e efrina representa um possível mecanismo de comunicação intercelular, controlando quais axônios devem ser mielinizados. Propomos um modelo de trabalho em que as pistas de orientação regulatória negativa de efrina-A e efrina-B devem ser superadas por pistas positivas de EphA4 e EphB1, presentes na superfície do axônio, para que os axônios sejam selecionados para mielinização (Figura 10) .

Modelo de trabalho: sinais opostos de efs e efrinas regulam a interação axo-glia e mielinização. (a) A sinalização direta de EphA no oligodendrócito inibe a extensão do processo de oligodendrócito e a mielinização de uma maneira independente da integrina. (b) A sinalização direta de EphB1 em oligodendrócitos modula a ativação da integrina e, portanto, regula as interações axo-glia e a mielinização. (c) A sinalização reversa de Efrina-B em oligodendrócitos, induzida por EphB1 ou EphA4, aumenta a formação da folha de mielina. Propomos que a combinação específica de Ephs e efrinas, apresentada na superfície axonal, determinará se um determinado axônio se torna mielinizado.

A existência de tal processo de seleção guiado por ef-efrina apresenta semelhança com o processo de orientação axonal e dinâmica do cone de crescimento (Xu e Henkemeyer, 2012), onde o controle da adesão mediada por integrina também é necessário para a tomada de decisão (Gupton e Gertler , 2010 Hines et & # x000a0al., 2010). Mostramos anteriormente que a ativação da integrina está envolvida no controle da diferenciação morfológica dos oligodendrócitos e na tradução oportuna do mRNA do MBP (Laursen et & # x000a0al., 2011). O último sugere que uma regulação rígida da ativação da integrina é necessária para coordenar o processo de empacotamento com a expressão MBP. Isso pode explicar por que um aumento no nível do receptor EphB1 é necessário para controlar a ativação da integrina em oligodendrócitos maduros. Em linha com nossos achados, a sinalização direta por meio de EphB foi relatada anteriormente para controlar a adesão celular mediada por integrina em outros tipos de células por meio de um mecanismo que envolve a fosforilação da tirosina-66 de R-Ras, causando diminuição da atividade de R-Ras (Zou et & # x000a0al ., 1999). Curiosamente, em oligodendrócitos, o R-Ras também demonstrou regular a ativação da integrina & # x003b16 & # x003b21, que é necessária para a extensão do processo e a formação da membrana de mielina em cultura (Olsen e Ffrench-Constant, 2005). Isso implica que a mesma via de sinalização está em uso nos oligodendrócitos. O efeito inibitório do R-Ras inativo pode ser superado pela ativação direta da integrina com íons de manganês (Olsen e Ffrench-Constant, 2005). Da mesma forma, mostramos aqui que a efrina-B não tem efeito sobre as células que expressam uma integrina & # x003b21 ativa constitutiva e que a presença de laminina não afeta a capacidade da efrina-B2 de induzir a fosforilação do receptor EphB, apoiando a existência de um sistema regulado dinamicamente, onde a sinalização EphB regula o status de ativação do & # x003b2-1 integrina. Atualmente, o único fator conhecido por induzir a ativação da integrina durante o processo de mielinização é a laminina, presente na matriz extracelular ao redor dos axônios (Baron et & # x000a0al., 2005 Colognato et & # x000a0al., 2002 Olsen e Ffrench-Constant, 2005). Isso implica que um equilíbrio entre a quantidade de laminina na matriz extracelular e efrina-B2 na superfície do axônio controla o estado de ativação da integrina.

Também identificamos EphA4 e EphB1 como moléculas de adesão axonal, que têm um efeito positivo na capacidade dos oligodendrócitos de estender as folhas de mielina. Como um efeito semelhante na formação da folha de mielina não foi observado com EphA2, isso aponta para a sinalização reversa da efrina-B como uma nova via regulatória durante a mielinização. Curiosamente, experimentos recentes mostraram que o EphA4 está presente nos neurônios do hipocampo no momento da mielinização, e a microscopia eletrônica revelou ainda aglomerados de EphA4 em pontos de contato entre os axônios e os oligodendrócitos (Tremblay et & # x000a0al., 2009). Isso adiciona EphA4 e EphB1 à lista de pouquíssimas moléculas de adesão axonal, consideradas capazes de estimular a mielinização. Anteriormente, esta lista incluía apenas L1 (Laursen et & # x000a0al., 2009 Wake et & # x000a0al., 2011) e neuregulina (Brinkmann et & # x000a0al., 2008 Taveggia et & # x000a0al., 2008). Uma compreensão mais aprofundada de como os sinais desses receptores integram e superam os sinais regulatórios negativos será essencial para a compreensão do processo de seleção. A observação de que a mielinização não é completamente inibida na ausência de qualquer um desses fatores pode sugerir que a falta de um fator pode ser compensada pela regulação positiva de outros.

Identificamos ainda a efrina-A1 como uma nova molécula reguladora negativa na superfície axonal e sugerimos que ela pode precisar ser regulada para baixo para que a mielinização seja iniciada. Os possíveis mecanismos por trás dessa regulação podem ser o derramamento da superfície celular ou a expressão reduzida. A sinalização direta induzida por efrina-A1 demonstrou prevenir a extensão do processo de oligodendrócitos de uma maneira independente da integrina. Em outros sistemas, a sinalização direta de EphA foi implicada na regulação da ativação da integrina (Bourgin et & # x000a0al., 2007 Miao et & # x000a0al., 2000) e também mostrou regular diretamente a atividade das moléculas de sinalização a jusante das integrinas (Knoll e Drescher, 2004 Miao et & # x000a0al., 2000 Yamazaki et & # x000a0al., 2009). No entanto, vias alternativas de sinalização a jusante, controlando a ativação da família Rho de GTPases, também foram implicadas em retrações de processos mediadas por EphA (Lisabeth et & # x000a0al., 2013). Embora mostremos que uma integrina & # x003b21 ativa constitutiva não pode reverter o efeito inibitório da efrina-A1 na extensão do processo, não podemos excluir que os receptores EphA podem inibir diretamente as moléculas de sinalização a jusante das integrinas & # x003b21. Moléculas candidatas interessantes incluem ILK, FAK e cinases da família Src, que são todas reguladas por receptores EphA em outros tipos de células (Knoll e Drescher, 2004 Miao et & # x000a0al., 2000 Yamazaki et & # x000a0al., 2009), e também conhecido por ser importante para a extensão do processo nos oligodendrócitos (Camara et & # x000a0al., 2009 Chun et & # x000a0al., 2003 Colognato et & # x000a0al., 2004 Forrest et & # x000a0al., 2009 Liang et & # x000a0al., 2004 O & # x02019Meara et & # x000a0al., 2013).

Geralmente, as vias de sinalização relatadas como induzidas por sinalização direta e reversa através do sistema Eph-efrina são altamente específicas para o tipo de célula. É provável que isso reflita os perfis de expressão específicos do receptor e ligantes em células adjacentes em um determinado ponto de tempo, e é ainda mais complicado pela redundância entre membros da família e interação cis entre ligantes e receptores, relatados para modular o efeito das interações trans ( Carvalho et & # x000a0al., 2006 Kao e Kania, 2011). A suprarregulação observada de efrina-A5 durante a diferenciação de oligodendrócitos pode levar à inibição da trans-sinalização e, portanto, ser um mecanismo intrínseco pelo qual o oligodendrócito pode superar o efeito inibitório da sinalização direta de EphA.

Além do papel da sinalização bidirecional de ef-efrina durante as interações axo-glia e formação da bainha de mielina no sistema nervoso central que relatamos aqui, outros sugeriram que os receptores de ef / efrina também podem desempenhar um papel durante a migração de OPCs (Prestoz et & # x000a0al., 2004). É interessante notar que a sinalização de ef-efrina também foi relatada para regular a migração de células de Schwann (Afshari, et & # x000a0al., 2010). No entanto, ainda é uma questão em aberto se esse sistema de sinalização também está envolvido na regulação das interações da axo-glia no sistema nervoso periférico.

Em conjunto, nossos dados sugerem que Ephs e efrinas representam uma nova família de moléculas de adesão envolvidas no controle da diferenciação morfológica de oligodendrócitos e interações axo-glia. Isso também aponta para maneiras potencialmente novas, pelas quais será possível interferir nas interações axo-glia a fim de aumentar a remielinização em doenças desmielinizantes, por exemplo, esclerose múltipla. Em particular, com base na mielinização aumentada causada pela efrina-A1 solúvel em co-culturas, o bloqueio da sinalização direta de EphA nos oligodendrócitos pode ser de interesse específico. Para apoiar a relevância e o efeito potencial de tal estratégia, descobriu-se que a efrina-A1 e vários receptores EphA estavam regulados positivamente em lesões ativas de pacientes com esclerose múltipla (Sobel, 2005). Além disso, dados recentes mostraram que camundongos knockout para EphA4 mostram uma pontuação clínica menos grave após Encefalomielite Autoimune Experimental induzida por Glicoproteína de Oligodendrócito de Mielina (MOG) (EAE) em comparação com animais de tipo selvagem (Munro et & # x000a0al., 2013).


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