Em formação

Cada mitocôndria em uma célula contém o mesmo DNA?


Eu sei que as mitocôndrias de eucariotos têm seu próprio DNA, mais semelhante ao das bactérias do que ao resto do DNA da célula. Também sei que uma célula pode ter muitas mitocôndrias e entendo que cada uma delas tem seu próprio DNA. É o mesmo DNA?

Eu sei que quando um ser humano é concebido, as mitocôndrias do esperma são destruídas e não contribuem para a nova célula. Se não houvesse mutações e o processo começasse com uma célula com mDNA homogêneo, isso significaria que o mDNA não apenas dentro de uma célula, mas entre todos os descendentes era o mesmo. Mas existem mutações porque temos diferentes mDNAs. Então, as mutações não deveriam causar variedade dentro das células? É difícil para mim acreditar que possa haver uma única célula humana no mundo que tenha mDNA homogêneo porque, se bem entendi, um óvulo retém muitas mitocôndrias durante a concepção, não apenas uma, então pelo menos algumas das variedades dentro do o óvulo deve ser passado para o ser humano concebido. Mas talvez seja extremamente difícil para uma célula com mitocôndrias com DNA diverso sobreviver? Pode-se estimar qual é a porcentagem de células humanas com mDNA homogêneo ou quase homogêneo em todo o mundo?

Estou perguntando isso porque ouvi dizer que o mDNA pode ser considerado outro cromossomo. Eu me pergunto se então cada pedaço de DNA mitocondrial deveria ser considerado outro cromossomo.

Observe que tudo o que sei sobre biologia é o que aprendi no colégio há vários anos e os bits que conheço da Wikipedia e de outras fontes da Internet. Eu gostaria de pedir respostas possivelmente acessíveis.

EDIT: Lendo sobre isso, me deparei com o termo heteroplasmia. Portanto, acontece que as mitocôndrias de um organismo podem armazenar diferentes informações genéticas. Mas o artigo parece sugerir que é mais uma anomalia do que o curso normal das coisas. Isso me parece estranho. Eu entendo é claro que algum as mutações têm de ser prejudiciais, mas algumas mutações e alguns tipos de variedade na célula não deveriam ser neutras ou mesmo vantajosas?

Também acabei de ler que uma mitocôndria armazena mais de uma cópia de seu DNA. Isso parece permitir variação mesmo dentro de uma única mitocôndria.

EDIT 2: Acho possível que minha pergunta não esteja clara. Parece haver quatro níveis nos quais a variedade de mDNA pode ser considerada: uma espécie, um organismo, uma célula, uma mitocôndria. Peço aos respondentes que se concentrem no terceiro. Ficarei feliz em aprender sobre os outros níveis também e irei considerar essas informações no tópico, mas minha principal dúvida é sobre o que acontece em uma célula.


Este link parece ter boas informações que respondem à maioria das suas perguntas.

Na minha opinião, existem dois tipos de mitocôndrias: as que funcionam e as que não funcionam. As mitocôndrias têm DNA, mas esse mDNA existe para codificar proteínas para suas funções específicas (por exemplo, para criar ATP). Portanto, embora o mDNA possa não ser uniforme para cada mitocôndria em seu corpo, é mais provável que ele funcione, a menos que você tenha uma doença mitocondrial. Se você tem uma doença mitocondrial, isso sugere que algumas de suas mitocôndrias são funcionais e outras não (caso contrário, você seria inviável).

Conforme discutido nos comentários, todo DNA sofre mutações, de modo que mesmo genomas de mDNA idênticos podem variar após sofrer algumas mutações. É possível que apenas uma linha genética de mitocôndria tenha sido passada para você por sua mãe. Neste caso, todas as mitocôndrias em seu corpo seriam idênticas (exceto para pequenas mutações). Também é possível que sua mãe tenha herdado e transmitido a você mais de uma linha genética (como é o caso da doença mitocondrial viável).

Os mecanismos de reparo mitocondrial existem, mas diferem de várias maneiras do reparo do DNA nuclear e podem estar mais sujeitos a danos.


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Mitocôndrias e a arte da manutenção do DNA

Mitocôndrias exibindo conteúdo nucleóide. Crédito: ScienceStruck

Os humanos têm 46 cromossomos e cada um é limitado em uma das extremidades por sequências repetitivas chamadas telômeros. Se você perguntar a um biólogo se os humanos têm DNA circular, é provável que ele diga 'não'. Isso ocorre porque os núcleos das células eucarióticas têm cromossomos lineares, enquanto os procariotos têm nucleoides circulares e plasmídeos. No entanto, os biólogos também sabem que a maioria de nossas células tem mitocôndrias que, de fato, retêm o DNA circular, o cromossomo 'M', que herdaram de seus ancestrais procarióticos.

Pode-se então perguntar: as mitocôndrias contêm DNA linear? A resposta correta a esta segunda pergunta, e um tanto sorrateira, é, novamente, afirmativa. Os nucleóides nas mitocôndrias precisam ser circulares para que a máquina que copia seu DNA funcione. A transcrição na mitocôndria está diretamente acoplada à replicação e também requer nucleoides circularizados. No entanto, os nucleoides lineares existem em um estado saudável de equilíbrio com nucleoides circulares dentro da rede de mitocôndrias. Isso fornece uma maneira para a célula ou tecido controlar a abundância de mtDNA diretamente e, por implicação, o estado e a abundância das mitocôndrias.

Qual é o destino do mtDNA linear? As quebras de fita dupla (DSBs) são geradas continuamente como um subproduto da paralisação da replicação ou da falha no reparo do DNA de nucleotídeos danificados e replicados incorretamente. Embora os nucleoides possam se replicar normalmente em cerca de 90 minutos, as DNA polimerases são penduradas para secar quando os estoques de nucleotídeos são insuficientes ou tornam-se inadequadamente balanceados. Quando isso acontece, as coisas quebram os fatores essenciais começam a deixar o complexo replicação-transcrição, e a revisão adequada torna-se uma vítima frequente.

As quebras completas da fita dupla são geralmente consideradas as piores das piores quando se trata de danos ao DNA. As pontas soltas são basicamente fios energizados que podem prontamente se recombinar de maneiras perigosas para causar estragos transgeracionais. Cromossomos lineares no núcleo usam telômeros para proteger suas pontas soltas da degradação por nucleases ubíquas. A replicação desses recursos de proteção especiais requer um processo diferente da replicação do resto do cromossomo. Embora as mitocôndrias sejam capazes de reparar alguns DSBs usando recombinação homóloga e DNA ligases, a forma mais comum de lidar com os DSBs é mastigando exonucleases.

Até recentemente, não era compreendido como o mtDNA linear era degradado. Autores de um novo artigo em Natureza agora mostraram que o mesmo mecanismo exato responsável pela replicação do mtDNA também o policia para quebras. As três proteínas principais envolvidas, a helicase TWNK, a polimerase POLG e a exonuclease MGME1, se ligaram em uma unidade funcional. O TWNK primeiro atua para desenrolar o DNA para que as fitas individuais possam ser acessadas. MGME1, que tem uma forte tendência para operação na direção 5 'para 3' do DNA de fita simples, então começa a digerir uma fita.

O principal insight que os autores fizeram é que a outra fita é simultaneamente processada pela atividade de exonuclease nativa 3 'a 5' incorporada na subunidade primária da polimerase POLG. A introdução de mutações específicas para eliminar a ação da exonuclease resultou em um comprometimento da capacidade de degradar o mtDNA linear. Mutações POLG são uma causa frequente de doença mitocondrial, especialmente em distúrbios de depleção e deleção de mtDNA. Agora existem bancos de dados consideráveis ​​apenas para manter o controle de variantes POLG recém-relatadas e todos os seus efeitos conhecidos.

Mitocôndria com nucleoids Credit: msu.edu

Uma vez que as subunidades de POLG são codificadas no núcleo (dentro do genoma mitonuclear), pode ser possível corrigir versões com erros de POLG usando técnicas de edição de genes CRISPR. Mutações dentro do próprio mtDNA freqüentemente resultam em outros tipos de distúrbios mitocondriais. Às vezes, combinações específicas de variantes normalmente benignas do mtDNA podem até criar estados de doença. Infelizmente, o CRISPR não faz muito sentido para editar os genomas mínimos e compactos das mitocôndrias. Existem muito poucos locais candidatos onde o CRISPR seria fisicamente possível no mtDNA. Para esses tipos de problemas, novas nucleases projetadas como TALENs (Nucleases efetoras semelhantes a ativadores de transcrição) e ZFNs (nucleases de dedo de zinco) que podem cortar DNA em locais específicos tornaram-se recentemente disponíveis.

A beleza do chamado genoma descartável das mitocôndrias é que a edição completa do gene não é necessária para consertar doenças. Tudo o que se precisa fazer é abrir qualquer nucleoide ofensivo e então deixar que os sistemas de degradação endógena façam seu trabalho. A principal dificuldade, aqui, é descobrir onde os nucleoides ruins estão predominantemente localizados e como alvejá-los exclusivamente. É amplamente reconhecido que diferentes tecidos podem ser preferencialmente esgotados de mitocôndrias saudáveis, ou seletivamente acumular mtDNA danificado. Por exemplo, os fibroblastos e o músculo esquelético estão associados a patologias corporais específicas, enquanto a retina e o cerebelo apresentam lesões específicas à função nervosa.

Supondo que se possa reabastecer o mtDNA por meio de injeção direta em pontos-chave de acesso no corpo, seria possível melhorar os estoques em todos os níveis por meio de ciclos alternados de binging e purga mitocondrial. Em outras palavras, boas mitocôndrias, em adequadamente encapsuladas de, podem ser periodicamente transplantadas para o sangue, LCR ou músculo. Então, após algum atraso, a terapia de nuclease poderia introduzir alternadamente DSBs e um período de degradação subsequente. Isso teria o efeito de diluir as mitocôndrias ruins em qualquer concentração arbitrariamente pequena, pelo menos em teoria. Tal estratégia nem mesmo exigiria que as nucleases fossem perfeitamente seletivas no direcionamento das porções mutadas do mtDNA.

Outra abordagem, que podemos chamar de "imunoterapias mitocondriais", também poderia ser uma forma de aplicar mais poder ao problema da expansão clonal do mtDNA mutante. Isso funcionaria de forma semelhante às imunoterapias contra o câncer, agora muito bem-sucedidas. Em certas condições de doença, como cirrose biliar primária, o sistema imunológico interpreta erroneamente antígenos mitocondriais nativos como inimigos estranhos. Nesse caso, é a subunidade E2 do complexo piruvato desidrogenase encontrada na matriz mitocondrial que é a culpada. O sistema imunológico também pode reconhecer produtos mitocondriais mutantes específicos de novo, bem como características procarióticas do mtDNA puro. Por exemplo, locais CpG hipometilados ou mtDNA danificado por oxidação podem ser altamente imunogênicos se apresentados por glóbulos brancos no sangue ou tecido.

Alguns insights (e avisos) adicionais sobre como as quebras de fita dupla podem ocorrer e resolver foram fornecidos pelos pesquisadores Doug Turnbill e Robert Taylor do Wellcome Center for Mitochondrial Research. Em um artigo específico, eles propuseram que as deleções de mtDNA são mais comumente geradas durante o reparo de danos ao DNA, em oposição aos erros de replicação. Mais especificamente, eles oferecem que as deleções características são iniciadas por segmentos de fita simples de mtDNA que foram, por sua vez, gerados por exonucleases que atacam quebras de fita dupla. As fitas simples livres seriam capazes de anelar com microhomologia ou repetir sequências em outro mtDNA de fita simples e sofrer reparo para um estado intacto, mas parcialmente deletado.

Em um artigo posterior, esses pesquisadores relataram que todos os pacientes com doença mitocondrial que apresentavam considerável perda neuronal na substância negra tinham mutações POLG. Considerando o fato de que em pessoas completamente normais e saudáveis, cerca de metade de todo o mtDNA encontrado nos neurônios de sua substantia nigra abriga pelo menos uma deleção, desenvolver tratamentos para corrigir esses insultos previsíveis deve ser um foco crítico no campo de rápido desenvolvimento da medicina mitocondrial. .


Todas as bactérias carecem de mitocôndrias

Nenhuma bactéria contém mitocôndrias. Na verdade, de acordo com a Rice University, a hipótese endossimbiótica propõe que as mitocôndrias são, na verdade, descendentes de bactérias antigas que foram engolfadas por outras células e perderam sua capacidade de funcionar fora de seus novos hospedeiros. Em vez disso, as bactérias geram energia por meio de diferentes tipos de oxidação, como a respiração, na qual o oxigênio atua como o aceptor final de elétrons, e a fermentação, na qual outro composto orgânico desempenha esse papel.


Cada mitocôndria em uma célula contém o mesmo DNA? - Biologia

As iPSCs podem se diferenciar em tipos de células clinicamente relevantes, mas entender como o mtDNA muda com a reprogramação e como essas mudanças afetam as iPSC e o metabolismo da progênie ajudará a maximizar a modelagem da doença, a triagem de drogas e o potencial terapêutico.

A reprogramação de células somáticas com heteroplasmia de mtDNA pode produzir taxas de heteroplasmia iPSC retidas, uniformemente distribuídas ou distorcidas que afetarão o metabolismo mitocondrial e potencialmente o desempenho celular.

As técnicas de manipulação de mtDNA têm potencial para controlar a gama de genótipos de mtDNA dentro de iPSCs e suas células descendentes diferenciadas para as aplicações desejadas.

As células de mamíferos, com exceção dos eritrócitos, abrigam mitocôndrias, que são organelas que fornecem energia, metabólitos intermediários e atividades adicionais para sustentar a viabilidade, replicação e função celular. As mitocôndrias contêm múltiplas cópias de um genoma circular denominado DNA mitocondrial (mtDNA), cujas sequências individuais raramente são idênticas (homoplasmia) devido a mutações hereditárias ou esporádicas que resultam em múltiplos genótipos de mtDNA (heteroplasmia). Aqui, examinamos os mecanismos potenciais para manutenção ou mudanças na heteroplasmia que ocorrem em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) geradas por reprogramação celular e discutimos ainda as manipulações que podem alterar a heteroplasmia para impactar o desempenho de células-tronco e diferenciadas. Esta visão adicional ajudará no desenvolvimento de modelos de doenças e terapias celulares diferenciadas baseados em iPSC mais robustos.


O que é DNA mitocondrial e herança mitocondrial

DNA mitocondrial: o que são mitocôndrias?

Os seres vivos são compostos por milhões de minúsculas unidades de vida chamadas células, que são compostas por partes funcionais extremamente pequenas chamadas organelas. A mitocôndria é uma organela celular que desempenha um papel extremamente importante no bom funcionamento da célula. Também conhecida como & # 8216powerhouse of the cell & # 8217, as mitocôndrias são responsáveis ​​pela produção de energia química chamada ATP (trifosfato de adenosina), que é necessária para que todos os processos biológicos dentro do corpo ocorram. Embora a produção de energia seja a função mais importante das mitocôndrias, os cientistas deram muita importância a essa função e relegaram ou negligenciaram outras funções importantes.

É importante notar que as mitocôndrias também auxiliam no armazenamento de cálcio, na regulação do metabolismo, no controle da morte celular e na sinalização celular e na realização de várias outras funções.

Resumo dos fatos sobre o DNA da mitocôndria

  • As mitocôndrias têm seu próprio genoma de cerca de 16.500 bp que existe fora do núcleo da célula. Cada um contém 13 genes codificadores de proteínas, 22 tRNAs e 2 rRNAs.
  • Eles estão presentes em grande número em cada célula, portanto, menos amostras são necessárias para construir uma árvore evolutiva.
  • Eles têm uma taxa de substituição mais alta (mutações em que um nucleotídeo é substituído por outro) do que o DNA nuclear, tornando mais fácil resolver as diferenças entre indivíduos intimamente relacionados.
  • Eles são herdados apenas da mãe, o que permite o rastreamento de uma linha genética direta.
  • Eles não se recombinam. O processo de recombinação no DNA nuclear (exceto no cromossomo Y) mistura seções de DNA da mãe e do pai, criando uma história genética distorcida.

O que é herança mitocondrial?

O DNA mitocondrial é um tipo especial de DNA e muitas pessoas nem mesmo sabem que esse tipo de DNA realmente existe. A célula humana possui dois tipos de DNA: DNA nuclear e DNA mitocondrial. Temos até dois genomas separados - o genoma do DNA nuclear (que é de forma linear) e o genoma do DNA mitocondrial (que é circular). O DNA mitocondrial é bastante básico, pois contém apenas 37 genes. Comparado ao DNA nuclear, que contém cerca de 20.000 genes codificadores, podemos ver que o MtDNA tem funções codificadoras de proteínas limitadas, mas importantes. 13 dos 37 genes carregados no MtDNA estão envolvidos na produção de enzimas.

O que também é peculiar ao MtDNA é o fato de que esse DNA é herdado pela mãe - homens e mulheres herdam uma cópia do MtDNA de sua mãe. O DNA nuclear, por outro lado, é herdado igualmente de ambos os pais; a criança herdará 50% de seu DNA nuclear da mãe e os outros 50% do pai.

Uma cópia MtDNA é transmitida inteiramente inalterada, através da linha materna. Os machos não podem passar seu MtDNA para seus descendentes, embora herdem uma cópia dele de sua mãe.

Este modo de herança é chamado Matrilinear ou Herança Mitocondrial. Existem serviços de teste de DNA mitocondrial disponíveis que podem ajudar a determinar a linhagem materna ou se as pessoas testadas compartilham a mesma linha materna. O teste de DNA de linhagem usando MtDNA é ideal para testar origens biogenéticas antigas e rastrear sua linhagem única. Por exemplo, os cientistas usaram o MtDNA para comparar o DNA de humanos vivos de origens diversas para construir árvores evolucionárias. As análises do MtDNA sugerem que os humanos se originaram na África, apareceram em uma população fundadora há cerca de 170.000 anos e então migraram para outras partes do mundo.

Doenças Mitocondriais

A gravidade de uma doença mitocondrial em uma criança depende da porcentagem de mitocôndrias anormais (mutantes) na célula-ovo que a formou. Crédito: MDA.org

Se houver alguma anormalidade nas mitocôndrias da mãe, elas serão herdadas pela prole, mas se o pai tiver mitocôndrias anormais, ele não transmitirá o defeito aos filhos, pois os machos não transmitem seu MtDNA. O DNA mitocondrial desempenha um papel tão importante no fornecimento de energia à célula que o funcionamento ineficaz do MtDNA pode levar ao mau funcionamento da célula ou à morte celular por completo. As áreas mais afetadas pelas doenças MtDNA incluem cérebro, coração, fígado, músculos esqueléticos, rins e os sistemas endócrino e respiratório.

Causa:

Cerca de 15% das doenças mitocondriais são devidas a um defeito no próprio DNA mitocondrial. Este defeito pode surgir devido a uma série de fatores externos, como exposição a radiação prejudicial, toxinas, etc. ou devido à confusão interna da célula. A maioria das doenças mitocondriais se deve a um defeito no DNA nuclear que controla a síntese das proteínas mitocondriais. Uma pequena, mas significativa porcentagem de doenças mitocondriais não é hereditária, mas adquirida.

Como as mitocôndrias estão presentes em todos os tipos de células, exceto nos glóbulos vermelhos, um defeito em um tipo de gene mitocondrial pode produzir uma anormalidade no cérebro enquanto, em outro indivíduo, pode produzir uma doença nos rins.

Tipos:

Uma vez que as mitocôndrias estão tão disseminadas no corpo e controlam funções incrivelmente diversas, as doenças das mitocôndrias são igualmente diversas.

Eles mais comumente causam doenças neuromusculares chamadas miopatias mitocondriais que têm sintomas típicos de fraqueza muscular, perda de tônus ​​e movimento restrito, bem como perda sensorial e perda de controle motor.

  • Síndrome de Leigh: se apresenta com convulsões, perda de memória e insuficiência respiratória.
  • Neuropatia óptica hereditária de Leber & # 8217s: Há uma perda progressiva da visão devido a danos nos nervos. Isso leva à cegueira de ambos os olhos.
  • Síndrome de Wolff-Parkinson-White: É uma doença cardíaca na qual ocorrem defeitos de condução.
  • Diabetes e surdez - Esta é uma combinação de diabetes mellitus e surdez que ocorre devido à doença mitocondrial.
  • Outras doenças incluem anormalidades dos músculos do trato gastrointestinal, membros, coração, pulmões, etc.

No geral, há fraqueza muscular, crescimento deficiente e perda visual e de memória. Outros sistemas de órgãos também podem estar envolvidos, resultando em doenças cardíacas, pulmonares, renais, distúrbios intestinais e hepáticos, danos cerebrais e perda auditiva. Estudos também encontraram ligações entre certos tipos de câncer e MtDNA - eles ligaram os dois por meio de subprodutos conhecidos como espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidas por MtDNA. As doenças mitocondriais são um grupo intensivo e diverso de defeitos hereditários ou adquiridos que causam danos e disfunções orgânicas leves a graves, resultando em uma baixa qualidade de vida. Eles não têm cura e são progressivos, muitas vezes levando à morte.


Biologia do Retículo Endoplasmático

Resumo

A mitocôndria e o retículo endoplasmático (RE) são fundamentais no controle da fisiologia celular, regulando várias vias de transdução de sinais. Eles se comunicam continuamente trocando mensagens em seus sites de contato chamados MAMs (membranas associadas à mitocôndria). MAMs são microdomínios específicos que atuam como uma plataforma para a classificação de sinais vitais e perigosos.

Nos últimos anos, evidências crescentes relataram que várias proteínas de arcabouço e fatores regulatórios localizam-se nesta fração subcelular, sugerindo MAMs como domínios de sinalização de hotspot.

Nesta revisão, descrevemos o conhecimento atual sobre as dinâmicas e processos dos MAMs & # x27, o que forneceu novas correlações entre as disfunções dos MAMs & # x27 e doenças humanas. Na verdade, o maquinário das MAMs está estritamente ligado a várias patologias, como neurodegeneração, diabetes e principalmente câncer. Esses eventos patológicos são caracterizados por alterações na comunicação normal entre RE e mitocôndrias, levando a profundos defeitos metabólicos que contribuem para a progressão das doenças.


Como as mutações no DNA mitocondrial podem afetar o corpo humano?

Quais são alguns dos sintomas da doença que podem resultar de uma mutação no DNA mitocondrial? apareceu originalmente no Quora: o lugar para adquirir e compartilhar conhecimento, capacitando as pessoas a aprender com os outros e compreender melhor o mundo.

Resposta de Suzanne Sadedin, Ph.D. em biologia evolutiva, no Quora:

Mutações mitocondriais podem causar várias síndromes (grupos de sintomas), que podem ser distintas ou se sobrepor. Sintomas em uma síndrome tratar co-ocorrer, mas a maioria dos indivíduos não experimentará todos os sintomas associados à síndrome. Além disso, os sintomas podem variar dramaticamente de um indivíduo para outro, mesmo com a mesma mutação *. Como as mitocôndrias são responsáveis ​​pela produção de ATP, os órgãos mais afetados costumam ser aqueles com alta demanda de energia, como cérebro, músculos e coração. Além disso, os tecidos onde há pouca renovação celular (como o cérebro) são mais afetados porque a seleção de linhagens de células favorece aqueles com menos mutações mitocondriais.

As síndromes incluem MELAS, MERRF, Leigh, Kearns-Sayre, neuropatia óptica hereditária de Leber e diabetes e surdez de herança materna.

MELAS é causada por defeitos no tRNA Leu mitocondrial (UUA / UUG) (A3243G em cerca de 80% dos casos, e T3271C em

7,5% dos casos, muitas outras mutações raras podem ter o mesmo efeito). Seus sintomas mais comuns incluem:

  • Episódios semelhantes a AVC, geralmente começando em uma idade jovem, levando à perda progressiva das habilidades motoras, visão, audição e capacidade cognitiva.
  • Convulsões (frequentemente com paralisia unilateral temporária, cegueira ou alteração da consciência).
  • Dores de cabeça / enxaquecas frequentes.
  • Baixa estatura.
  • Vômitos / anorexia recorrentes.
  • Fraqueza muscular / evitação de exercícios.

MERRF é mais comumente causada por mutações em MT-TK, mas também pode resultar de mutação em MT-TL1, MT-TH e MT-TS1 nos últimos casos, sintomas de outras síndromes geralmente co-ocorrem. Os sintomas incluem:

  • contrações musculares, fraqueza e rigidez
  • convulsões recorrentes
  • perda de coordenação
  • perda de sensibilidade nas extremidades
  • perda de visão e audição
  • demência
  • baixa estatura
  • doença cardíaca
  • lipomas

Síndrome de Leigh é mais frequentemente causado por mutações nucleares, mas resulta de mutações mitocondriais em cerca de 20% dos casos (mais comumente, uma mutação para MT-ATP6). Os sintomas geralmente (mas nem sempre) aparecem em bebês, começando com vômitos, diarreia e dificuldade para engolir, levando à deficiência de crescimento. Freqüentemente, ocorrem fraqueza muscular e problemas de movimento, perda de sensibilidade, paralisia dos músculos oculares e perda de visão. Problemas respiratórios graves pioram com o tempo, a morte em 2–3 anos é típica.

Síndrome de Kearns-Sayre resulta de uma grande deleção mitocondrial única, mais comumente de 4997 nucleotídeos (12 genes). Geralmente é uma mutação somática, não hereditária (acho que é letal em embriões em estágio inicial). Seu principal sintoma é fraqueza e paralisia dos músculos oculares e cegueira. Também pode causar surdez, anormalidades cardíacas, problemas endócrinos, problemas de coordenação e equilíbrio, fraqueza muscular, insuficiência renal, demência e diabetes.

Neuropatia óptica hereditária de Leber é causada por uma mutação pontual no gene da subunidade ND4, ND1 ou ND6 do complexo I. Ela causa perda abrupta da visão primeiro em um olho e depois no outro, geralmente no início da idade adulta.

* Os sintomas variam. Esta variação tem consequências importantes para os pacientes e familiares:

  • Os sintomas podem não ser evidentes em todas as gerações ou irmãos, mesmo quando o distúrbio é hereditário.
  • O teste de herança é complicado. Quando a família é assintomática, o teste genético pode mostrar que o distúrbio é herdado, mas não pode mostrar que o distúrbio não é herdado. Ou seja, se um ou mais membros da família de linha materna forem positivos para a mesma mutação do paciente, você pode provavelmente suponha que toda a linha materna seja portadora. Mas mesmo que todos tenham resultado negativo, eles ainda podem ser portadores.
  • Os sintomas podem afetar diferentes sistemas de órgãos em diferentes indivíduos, mesmo quando esses indivíduos compartilham a mesma mutação. Isso significa que os membros da família podem ter doenças que parecem não relacionadas, mas na verdade são causadas pela mesma mutação mitocondrial.
  • Os sintomas podem aparecer em qualquer idade, todos são freqüentemente vistos em pessoas jovens, e certas idades são mais típicas para certas síndromes.

Por que os sintomas da doença mitocondrial variam tanto? Há muito que não sabemos sobre essas doenças, e algumas coisas que pensamos saber podem estar erradas.

A resposta padrão a essa pergunta é a heteroplasmia: diferentes versões do genoma mitocondrial podem coexistir em cada célula. Cada célula contém milhares de cópias de DNA mitocondrial. Essas cópias se reproduzem assexuadamente dentro da célula, de modo que a proporção de mutantes em qualquer célula muda com o tempo. Além disso, cada mitocôndria pode conter várias cópias, permitindo que funcione normalmente mesmo quando algumas cópias sofrem mutação. O resultado disso é que as células podem carregar cargas muito altas de DNA mitocondrial mutante (até 90%) antes que sua função seja afetada. Assim, os sintomas da doença surgem apenas quando a carga mutante excede um limite.

Comparado com o DNA nuclear, o DNA mitocondrial é pelo menos 10 vezes mais vulnerável à mutação. Durante a vida de um indivíduo, as mutações mitocondriais se acumulam. Isso pode resultar em um declínio gradual em muitas funções metabólicas celulares diferentes. Na verdade, alguns pesquisadores acreditam que a falha mitocondrial é a principal causa do envelhecimento.

A divisão celular usa muito ATP, portanto, linhagens celulares com uma alta proporção de mitocôndrias mutantes tendem a não ser competitivas. Consequentemente, em tecidos com rápida renovação celular, as mutações mitocondriais são (geralmente) relativamente suprimidas (presumivelmente até se aproximarem do limite de Hayflick, o número de divisões após as quais as células devem parar de se dividir). Em contraste, em tecidos onde as células não costumam se dividir (como os neurônios), as mutações se acumulam mais rapidamente.

As mitocôndrias mutantes são eliminadas por seleção entre linhagens celulares, especialmente por meio de um gargalo populacional que ocorre durante o desenvolvimento inicial. Em camundongos (e provavelmente em outros mamíferos também), por alguns dias após a fertilização, as células do zigoto se dividem, mas as mitocôndrias não. Assim, cada célula termina com um pequeno subconjunto de mitocôndrias que estavam presentes no zigoto. Acredita-se que essas células competem metabolicamente, aquelas que têm uma proporção relativamente alta de mitocôndrias mutantes são eliminadas principalmente porque são incapazes de gerar energia de forma eficiente.

Enquanto este gargalo na média reduz a carga de mutação da prole abaixo da mãe, alguma proporção de mitocôndrias mutantes ainda pode sobreviver. E se a linhagem celular específica que deu origem aos óvulos da mãe teve uma alta carga de mutantes, então sua prole ainda pode ter uma carga maior do que ela.

Além disso, os sintomas e a idade quando um distúrbio mitocondrial aparece depende da concentração de mutações dentro da linhagem celular particular que dá origem a um sistema orgânico durante o desenvolvimento. Como resultado, a mesma mutação pode causar em um indivíduo (por exemplo) diabetes aos 20 anos, em outra convulsões e derrame aos 46, enquanto um terceiro pode nunca ter sintomas perceptíveis.

Contudo, a heteroplasmia não pode ser a história completa. A maioria dos genes que constroem e controlam as mitocôndrias foi terceirizada para o genoma nuclear (o que faz sentido, porque o genoma nuclear tem um controle muito melhor sobre as mutações). Portanto, a expressão de distúrbios que afetam a função mitocondrial também pode ser diretamente influenciada por genes autossômicos. Mas essas doenças autossômicas que prejudicam a produção de ATP são tb imensamente variáveis ​​em sua expressão, embora não envolvam heteroplasmia. Não sabemos por que isso ainda. As interações gênicas são complexas e ainda temos que desvendar até mesmo uma pequena minoria delas.

AVISO LEGAL: Eu não sou um médico. Este é apenas o meu entendimento do conhecimento atual com base na leitura de artigos de pesquisa. Se você precisar de um diagnóstico, converse com seu médico. Os sintomas dos distúrbios mitocondriais variam muito e geralmente são compartilhados com muitas outras doenças que você não pode diagnosticar com base apenas nos sintomas.

Algumas fontes úteis abaixo:

Esta questão apareceu originalmente no Quora. o lugar para adquirir e compartilhar conhecimento, capacitando as pessoas a aprender com os outros e compreender melhor o mundo. Você pode seguir o Quora no Twitter, Facebook e Google+. Mais perguntas:


Mitocôndria & # 8211 muito mais do que um conversor de energia

Mitocôndria (plur: mitocôndria) & # 8211 conversor de energia, determinador, gerador (de produtos químicos reativos de oxigênio), intensificador, provedor de história genética e, controversamente, um auxílio para aumentar a taxa de sucesso no tratamento da infertilidade.
As mitocôndrias são organelas que são virtualmente células dentro de uma célula. Eles provavelmente se originaram bilhões de anos atrás, quando uma célula bacteriana foi engolfada ao visitar o que se tornaria uma célula hospedeira. A célula bacteriana não foi digerida e permaneceu em uma relação simbiótica.
Uma história verdadeira de um visitante que permaneceu indefinidamente ... para sempre. Como muitos visitantes, a bactéria convidada contribui com algo para sua manutenção, a mitocôndria certamente garantiu que sua presença fosse sentida. Além das características mencionadas abaixo, as mitocôndrias também participam de reações relacionadas ao metabolismo dos ácidos graxos, ao ciclo da ureia e à biossíntese da parte heme da hemoglobina

Mitocôndrias: os conversores de energia
As mitocôndrias, usando o oxigênio disponível na célula, convertem a energia química dos alimentos na célula em energia em uma forma utilizável pela célula hospedeira. O processo é chamado de fosforilação oxidativa e ocorre dentro das mitocôndrias. In the matrix of mitochondria the reactions known as the citric acid or Krebs cycle produce a chemical called NADH. NADH is then used by enzymes embedded in the mitochondrial inner membrane to generate adenosine triphosphate (ATP). In ATP the energy is stored in the form of chemical bonds. These bonds can be opened and the energy redeemed.

In return the host cell provides physical protection and a constant supply of food and oxygen.

Mitochondrial cells divide using their own circular strand of DNA and as a result there can be many mitochondria in one cell. In cells where there is a high energy demand large numbers of mitochondria are found.
The tail of a sperm contains many mitochondria and they run in a spiral like form along the length of the tail. In heart muscle cells about 40% of the cytoplasmic space is taken up by mitochondria. In liver cells the figure is about 20-25% with 1000 to 2000 mitochondria per cell.

Mitochondria: determinators
Recent research indicates that in addition to converting energy mitochondria play quite a large part in determining when a cell will die by ordinary cell death (necrosis) or programmed cell death (apoptosis). In apoptosis the mitochondrion releases a chemical, cytochrome c, and this can trigger programmed cell death (apoptosis).

Mitochondria are also thought to influence, by exercising a veto, which eggs in a woman should be released during ovulation and which should be destroyed by programmed cell death (apoptosis). This is part of a process called atresia. It appears that in this process mitochondria and the nucleus of the cell in which the mitochondria reside, are screened for biochemical compatibility. The pairs that are incompatible are shut down by programmed cell death.

Mitochondria: generators of disorders and disease
Mitochondria are very important energy converters. In this process they produce waste products. In mitochondria these are called reactive oxygen species (ROSs). and include ‘free radicals’.

ROSs can damage DNA Mitochondrial DNA is no exception and since it is located so close to the energy converters it can be heavily attacked, sometimes mutating ten times faster than nuclear DNA in an ordinary cell.
These mutations are the source of mitochondrial disease that can affect areas of high energy demand such as brain, muscles, central nervous system and the eye. People suffering from Parkinson’s or Alzheimer’s disease have a much higher mitochondrial mutation rate than do healthy people and so the functioning of mitochondria may be implicated in these diseases.
Mutations caused by ROSs have been suggested as contributing to the ageing process. Many more mutations in mitochondrial DNA take place in people over 65 than in younger people, but many more factors are involved in this inevitable (at present) but variable process.
The working of mitochondria at a molecular level is also involved in the good (or otherwise) progress of people in the very early stages of recovery following open heart and transplant surgery.
In nearly all these ‘disorder’ states it is very likely that other factors, such as genetics, are also involved.
Recent work is linking several severe side effects of treating HIV with the treatment drugs AZT and 3TC. It appears that the drugs damage mitochondria and block the production of mitochondrial DNA.

Mitochondria: the enhancer
Fruit flies that have been genetically engineered to detoxify ROSs live up to 40% longer than normal controls. French and Japanese centenarians appear to have advantageous mutations in their mitochondrial DNA. In the French the variant was found in 14% of the centenarians compared with 7% of the whole population. 62% of the Japanese centenarians had advantageous mitochondrial DNA compared with 45% of the general population. This is interesting but since we do not know about cause and effect, care needs to be exercised when considering these figures.

In the field of sport it is not difficult to reason that athletes with high counts of mitochondria in their heart and other appropriate muscle cells are able to do just that little bit better than others less well endowed.

Mitochondria: providers of genetic history
Mitochondria are virtually cells within a cell and each one has its own DNA. Mitochondrial DNA is only inherited through the maternal line. Any mitochondrial DNA contributed by the father is actively destroyed by programmed cell death after a sperm fuses with an egg. This interesting situation has provided geneticists and anthropologists with a very useful analytical and measuring tool.

Over the years maternal mitochondrial DNA has been inherited in a direct line never having been combined or shuffled with DNA from mitochondria of the male line. Through analysis of mitochondrial DNA from an ethnic mix, genetic evidence supports the idea that the main pool of our ancestors came ‘out of Africa’ about 200,000 years ago and that we did not descend from Neanderthals. Our mitochondrial DNA has descended from a common ancestral group of “Mitochondrial Eves” or “African Eves”. Some people are sceptical about this idea but strong evidence in support of it is accumulating.

Mitochondria: an organelle probably used to boost the success rate of infertility treatment.

“Babies born with two mothers and one father” was how one British national newspaper ran the story about a controversial method, outlawed in the U.K., in which cytoplasm including mitochondria from the cells of a younger woman are introduced into the eggs of an older woman seeking IVF infertility treatment. The technique called ooplasmic transplantation seeks to correct disorders, possibly associated with the mitochondria, in the egg. The mitochondrial DNA will be incorporated into the cells forming the embryo and for this reason it is the first example of germline gene therapy. There are concerns about possible long-term side effects, which could be passed on to subsequent generations. Although the technique is opposed by many, proponents argue that they are not ‘tampering’ with nuclear DNA and that the procedure has helped women of some 30 children worldwide to become mothers.

Mitocôndria. What does it look like?
Textbook drawings nearly always show mitochondria as ‘sausage shape’ and this shape has almost become the conventional sign for a mitochondrion. If we continue with this analogy, mitochondria can be long like Frankfurter sausages or short like chipolatas. In snail epithelial cells mitochondria are long worm shaped structures whilst in embryos they tend to be more spherical. Mitochondria can change their shape to a limited degree quite quickly. They can also form spirals as seen in the tail of sperm. They can also join up and then split up again as needed.

A mitochondrion is typically about 0.5um in diameter, the size of some bacteria. It can be identified using a good light microscope by the ‘threads dotted with grains’ that appear to run across the diameter of the organelle. It is from this appearance that the name ‘mitochondrion’ is derived from the Greek mitos meaning thread and chondrion meaning a grain. In the early days of cell biology research mitochondria were teased from cells using fine needles.

Internal Structure and Function
The internal structure of a mitochondrion is not dissimilar to a chloroplast in that both organelles have two membranes. In mitochondria the outer membrane is thought, in effect to be derived from that part of the cell membrane of the eucaryotic cell that formed the vesicle containing the engulfed the visiting bacterium. The inner membrane, now much folded, is thought to be the cell membrane of the engulfed bacteria.

The very folded inner membrane provides a very large surface area on which reactions can take place (a lot of laboratory bench space).

The folds called christae are produced when the membrane folds in from the side. The space bounded by the inner membrane is called the matrix. This contains chemicals and structures including mitochondrial DNA and small ribosomes.

The matrix side of the folded membrane is dotted with structures that resemble ordinary electric light (lamp) bulbs in lamp holders. It is in these protein structures, sometimes called stalked particles, that a flow of protons through the christae from the inner membrane to the matrix enables adenosine diphosphate (ADP) to be converted to adenosine triphosphate (ATP). Adenosine triphosphate ‘stores’ energy in a chemical bond and in this form it can be distributed and utilised throughout the cell. It is similar to electrons coming along a wire to the electric light bulb when energy is changed to light energy but this is an analogy and should not be taken too far.

Mitochondria are large organelles found in the cytoplasm of all plant and animal cells. They are though to have originated as a result of a cell engulfing a small bacterium and then the two units living in a symbiotic relationship. The mitochondria reproduce within the host cell. These ‘visitors’ (see above) have become so essential to the life (they provide most of the chemical energy as ATP) and death (they can release a chemical that triggers programmed cell death) of a cell, that medical specialists are actively introducing them into egg cells. This is being done as part of a protocol in the treatment of infertility in humans. It is interesting to reflect on the fact that the organelle that once entered a cell by accident, is now being captured and transferred by humans and placed in the egg cells of another human being.


Mitochondrial Reproduction

Mitochondria are semi-autonomous in that they are only partially dependent on the cell to replicate and grow. They have their own DNA, ribosomes, make their own proteins, and have some control over their reproduction. Similar to bacteria, mitochondria have circular DNA and replicate by a reproductive process called binary fission. Prior to replication, mitochondria merge together in a process called fusion. Fusion is needed in order to maintain stability as, without it, mitochondria will get smaller as they divide. These smaller mitochondria are not able to produce sufficient amounts of energy needed for proper cell function.