Em formação

Recomendações de livros que cobrem o sistema imunológico adaptativo


Em breve começarei a trabalhar em um projeto sobre imunologia. Gostaria de ler mais sobre os principais mecanismos do sistema imunológico.

Que livros ou artigos você poderia recomendar para mim? Em particular, estou interessado no sistema imunológico adaptativo.

Eu apreciaria se algumas das recomendações fossem para um nível de graduação, pois não tenho formação em biologia.

Muito obrigado.


Existem dois livros que considero "padrões" na área:

  • Cellular and Molecular Immunology, 8th Ed. por Abbas et al.

  • Imunobiologia anteriormente por Charlie Janeway, que infelizmente faleceu, então agora é de autoria de Kenneth Murphy. Muitas pessoas se referem a ele apenas como "Janeway".

Esses textos podem ser usados ​​em nível de graduação e pós-graduação (eu os usei em ambos) e são atualizados a cada poucos anos. A última edição de Imunobiologia é de 2011, enquanto CMI é de 2014, então você pode querer começar com esse primeiro.

Uma versão anterior de Imunobiologia também está disponível gratuitamente no Bookshelf do NCBI, mas infelizmente você não pode ler diretamente através dele, você precisará pesquisar o que está interessado.


Introdução

Feche os olhos e imagine uma parede de tijolos. Qual é o bloco de construção básico dessa parede? Um único tijolo, é claro. Como uma parede de tijolos, seu corpo é composto de blocos de construção básicos, e os blocos de construção de seu corpo são células.

Seu corpo tem muitos tipos de células, cada uma especializada para um propósito específico. Assim como uma casa é feita de uma variedade de materiais de construção, o corpo humano é feito de muitos tipos de células. Por exemplo, as células epiteliais protegem a superfície do corpo e cobrem os órgãos e as cavidades corporais internas. As células ósseas ajudam a apoiar e proteger o corpo. As células do sistema imunológico lutam contra as bactérias invasoras. Além disso, o sangue e as células sanguíneas transportam nutrientes e oxigênio por todo o corpo enquanto removem o dióxido de carbono. Cada um desses tipos de células desempenha um papel vital durante o crescimento, desenvolvimento e manutenção diária do corpo. Apesar de sua enorme variedade, entretanto, células de todos os organismos - mesmo aqueles tão diversos como bactérias, cebola e humanos - compartilham certas características fundamentais.

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    • Autores: Connie Rye, Robert Wise, Vladimir Jurukovski, Jean DeSaix, Jung Choi, Yael Avissar
    • Editor / site: OpenStax
    • Título do livro: Biologia
    • Data de publicação: 21 de outubro de 2016
    • Local: Houston, Texas
    • URL do livro: https://openstax.org/books/biology/pages/1-introduction
    • URL da seção: https://openstax.org/books/biology/pages/4-introduction

    © 15 de setembro de 2020 OpenStax. O conteúdo do livro didático produzido pela OpenStax é licenciado sob uma licença Creative Commons Attribution License 4.0. O nome OpenStax, logotipo OpenStax, capas de livro OpenStax, nome OpenStax CNX e logotipo OpenStax CNX não estão sujeitos à licença Creative Commons e não podem ser reproduzidos sem o consentimento prévio e expresso por escrito da Rice University.


    Introdução

    A terra está relaxando, mas os humanos estão morrendo. Em 18 de abril de 2020, mais de 154.000 pessoas morreram, 2,2 milhões foram afetadas e pelo menos 185 países foram afetados pelo coronavírus. O mundo experimentou o coronavírus pela primeira vez em 2002 & # x020132003 por meio da síndrome respiratória aguda grave (SARS) e, em 2011, da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) pela primeira vez. Os agentes causadores de ambos os casos (SARS-CoV e MERS-CoV) foram novos coronavírus identificados de origem zoonótica no gênero Beta coronavírus [1]. O presente coronavírus (SARS-CoV-2) COVID-19 apareceu pela primeira vez em Wuhan, China, no final de 2019. Pessoas estão sendo afetadas pela transmissão de pessoa para pessoa devido ao contato próximo [2, 3], e as pessoas afetadas pelo COVID-19 sofrem de doenças respiratórias graves [4]. Pessoas idosas e com muitas comorbidades são as mais vulneráveis ​​ao COVID-19 [5, 6].

    Não há tratamento ou vacina registrada para esta doença [7]. Para o tratamento de pessoas afetadas, o uso urgente limitado de cloroquina e hidroxicloroquina foi aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos. O uso de um medicamento antiviral chamado Favilavir como tratamento para o coronavírus foi aprovado pela Administração Nacional de Produtos Médicos da China. A droga demonstrou eficácia no tratamento da doença, com efeitos colaterais muito baixos em um ensaio clínico envolvendo 70 pacientes. O ensaio clínico está em andamento em Shenzhen, província de Guangdong [8]. Este artigo de revisão relatou as observações recentes sobre o desenvolvimento do nível de imunidade no corpo humano para resistir ao coronavírus como uma solução alternativa antes da invenção de medicamentos e vacinas.

    Processo do sistema imunológico no corpo humano

    O corpo contém os órgãos do sistema imunológico (Fig. 1), que os protegem contra doenças [9, 10]. Ele desempenha um papel fundamental para manter a saúde e a patogênese. Também protege o corpo de substâncias nocivas, germes e alterações celulares (neoplasias) [11]. O principal elemento do sistema imunológico são os glóbulos brancos, que podem viajar por todo o corpo através dos vasos sanguíneos. Para monitorar micróbios invasores, o corpo troca células e fluidos entre os vasos sanguíneos e linfáticos e ativa o sistema linfático. Os vasos linfáticos transportam linfa. Cada linfonodo contém compartimentos especializados onde podem encontrar antígenos. Através dos vasos linfáticos que chegam, as células imunológicas e as partículas estranhas entram nos nódulos linfáticos. Quando estão na corrente sanguínea, são transportados para os tecidos de todo o corpo. Eles continuam o ciclo todo, patrulhando por antígenos estranhos em todos os lugares e, então, gradualmente voltam para o sistema linfático. As células imunológicas se reúnem, atuam e servem para enfrentar os antígenos nos nódulos linfáticos e nos compartimentos do baço [12].

    Os órgãos do sistema imunológico estão posicionados em todo o corpo [12].

    Impactos do Covid-19 no corpo humano

    COVID-19 é um vírus de RNA com aparência de coroa. Seu diâmetro é de aproximadamente 60 & # x02013140 & # x000a0nm. De um lado, possui uma superfície côncava com uma crista. Ele cria uma interface de ligação maior, bem como mais contatos com o ACE2. Ele pode fazer melhor contato com a hélice N-terminal da ACE2 e ter maior afinidade [13]. É transmitido por gotículas respiratórias da tosse e espirro e entra no sistema nasal por inalação e começa a se replicar. ACE2 é o principal receptor para o vírus COVID-19 [14]. A proteína spike (proteína S) presente na superfície de COVID-19 é comprimida dentro da célula hospedeira ligando-se ao receptor ACE2. Aqui, a enzima furina está presente na célula hospedeira e desempenha um papel vital para a entrada do vírus, o que estava ausente no SARS-CoV [15]. Em seguida, o vírus começa a se propagar com resposta imune inata limitada e pode ser detectado por swabs nasais. O vírus então se propaga e atinge o trato respiratório, onde enfrenta uma resposta imune inata mais robusta. Nesse estágio, a doença se manifesta clinicamente e uma citocina de resposta inata pode ser preditiva do curso clínico subsequente [16]. Para infecções beta e lambda, as células epiteliais infectadas por vírus são a principal fonte [17]. A doença será leve para 80% dos pacientes infectados e principalmente restrita às vias aéreas superiores e condutoras [18]. Com a terapia sintomática conservadora, esses indivíduos podem ser monitorados e monitorados em casa. Aproximadamente 20% dos pacientes infectados desenvolvem infiltrados pulmonares e alguns destes desenvolvem doença muito grave [19]. A taxa de mortalidade de pacientes graves com COVID-19 pode chegar a 49%, com base em um recente estudo epidemiológico do China CDC [20]. Em Wuhan, foram estudados 292 pacientes com COVID-19. A idade foi o fator de risco dos pacientes graves, conforme demonstrado pelo algoritmo Lasso. Quando a idade dos pacientes com uma condição grave aumentou em 5 anos, o risco aumentou em 15,15%. A maioria dos pacientes com COVD-19 eram idosos no grupo grave, com doenças básicas. Doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão, tumor maligno, doença coronariana e doença renal crônica foram mais frequentes no grupo grave do que no grupo leve. De 145 casos graves, 51 pacientes morreram (34,69%) e 90,2% dos pacientes que morreram tinham mais de 60 anos. Quarenta pacientes tinham doença básica em 51 mortes (78,43%). Relatórios demonstraram que pacientes com mais de 60 anos que têm comorbidades, especialmente hipertensão, estão em risco de doença grave e morte por infecção por SARS-CoV-2 [[21], [22], [23]].

    Mecanismo do sistema imunológico do corpo humano contra COVID-19

    Como não há medicamento ou vacina registrada contra COVID-19, o sistema imunológico é a melhor defesa porque apóia a capacidade natural do corpo de se defender contra patógenos (por exemplo, vírus, bactérias, fungos, protozoários e vermes [24, 25 ]) e resiste a infecções. Enquanto o sistema imunológico estiver funcionando normalmente, infecções como a COVID-19 passam despercebidas. Os três tipos de imunidade são imunidade inata (resposta rápida), imunidade adaptativa (resposta lenta) e imunidade passiva (Fig. 2). A imunidade passiva tem dois tipos: imunidade natural, recebida do lado materno, e imunidade artificial, recebida da medicina. As respostas cutâneas e inflamatórias começam quando o corpo é afetado [26, 27]. No entanto, quando o corpo encontra germes ou vírus pela primeira vez, o sistema imunológico não pode funcionar corretamente e podem ocorrer doenças. Este é o cenário que ocorreu no caso do COVID-19 [28].

    Sistema imunológico inato e adaptativo [28].

    Quando as células do sistema imunológico se tornam educadas, elas completam seu trabalho recirculando entre os órgãos linfóides centrais e periféricos e migrando-os de locais de lesão por meio do sangue (Fig. 3). O sangue transporta células imunes nativas e educadas de um local para outro, à medida que flui por todo o corpo e atua como um duto para o sistema imunológico. As células entram novamente na corrente sanguínea para serem transportadas para os tecidos por todo o corpo após saírem desses nódulos através dos vasos linfáticos de saída [29].

    Sangue no encanamento do sistema imunológico [29].

    Muitos ensaios de perfil molecular e celular estão agora disponíveis para o estudo do sistema imunológico humano (Fig. 4). O nível de avanço dos instrumentos aumentou (por exemplo, os citômetros de fluxo policromáticos melhoraram). Nos campos da genômica e proteômica, grandes avanços tecnológicos também ocorreram, criando uma facilidade única para o estudo de seres humanos na saúde e na doença, onde a heterogeneidade inerente dita que grandes coleções de amostras sejam analisadas [29].

    Arsenal de perfis imunológicos [29].

    Depois de ser afetado por respostas imunes do vírus para mediar o anticorpo. As células B são auxiliadas pelas células T para se diferenciarem em células plasmáticas, que então produzem anticorpos específicos para um antígeno viral. Um anticorpo neutralizante natural é eficiente para bloquear totalmente o vírus de entrar nas células hospedeiras para limitar a infecção e desempenha um papel protetor muito intenso na fase posterior da infecção e evita a recidiva da infecção. Em contraste, uma resposta de imunidade celular pode ser observada dentro das células infectadas, que é mediada por linfócitos T. A resposta imune adaptativa geral é dirigida por células T auxiliares, e as células T citotóxicas desempenham um papel vital na eliminação e limpeza de células infectadas por vírus [30].

    As informações do SARS-CoV e do MERS-CoV podem permitir a exploração do conhecimento para entender como o SARS-CoV-2 escapa da resposta imune do hospedeiro & # x02019s, porque os dados sobre o SARS-CoV-2 permanecem limitados. Notavelmente, 80% da sequência de RNA de SARS-CoV e 50% da sequência de RNA de MERS-CoV correspondem ao RNA de SARS-CoV-2 [31], e o SARS-CoV-2 exibe regiões genômicas adicionais. Comparado com o SARS-CoV e outros coronavírus intimamente relacionados, sua proteína S é 20 & # x0201330 aminoácidos mais longa. Assim, o SARS-CoV-2 tem estratégias de evasão imune semelhantes, mas um mecanismo adicional permanece desconhecido [32, 33].

    A sinopse de Shi et al. [34] é baseado no bom senso clínico. Eles propuseram algumas abordagens normais para o tratamento de pacientes com COVID-19 (Fig. 5). Eles postularam que a fase protetora baseada na defesa imunológica de duas fases e a divisão de fase prejudicial impulsionada pela inflamação são essenciais. Na primeira fase, os médicos devem tentar aumentar a resposta imunológica e, na segunda fase, devem tentar suprimi-la. A vitamina B3 deve ser usada imediatamente após o início da tosse, pois é altamente protetora para os pulmões. Quando a dificuldade respiratória começa, a hialuronidase pode ser administrada por via intratraqueal e simultaneamente, o 4-MU pode ser usado para inibir a HAS2. Claramente, as informações de suscetibilidade serão fornecidas pela tipagem HLA para estratégias de prevenção, tratamento, vacinação e abordagens clínicas.

    Progressão da infecção por COVID-19 e potenciais intervenções adjuvantes [34].

    Razões para o fracasso

    A principal causa de mortalidade de pacientes com COVID-19 é a insuficiência respiratória da síndrome do desconforto respiratório agudo [35]. A linfo-histiocitose hemofagocítica secundária (sHLH) é caracterizada por hipercitocinemia fulminante e fatal com falência de múltiplos órgãos, e é sub-reconhecida. A infecção viral desencadeia o sHLH e ocorre em 3,7% & # x020134,3% dos casos de sepse em adultos [36, 37]. O sHLH, semelhante a um perfil de citocinas, está associado à gravidade da doença COVID-19, caracterizada por aumento da interleucina (IL) -2, IL-7, proteína 10 induzível por interferon, fator estimulador de colônias de granulócitos, proteína inflamatória de macrófagos 1-, monócitos proteína quimioatraente 1 e fator de necrose tumoral- (TNF-) [38]. Um recente estudo multicêntrico de preditor de fatalidade retrospectivo & # x02019s de 150 casos COVID-19 confirmados em Wuhan, China, incluiu ferritina elevada e IL-6, sugerindo que a mortalidade pode ser devida a hiperinflamação causada por vírus [39].

    Tratamento para pacientes com COVID-19

    A pesquisa está em andamento em todo o mundo para desenvolver uma vacina contra COVID-19. De acordo com um relatório [40], 115 vacinas candidatas estão sendo desenvolvidas. Entre eles, 78 estão confirmados como ativos e 37 não estão confirmados 73 estão em fase exploratória de 78 projetos ativos confirmados. Os candidatos mais avançados foram movidos para o desenvolvimento clínico. A Tabela 1 mostra as vacinas candidatas em fase clínica para COVID-19.

    Tabela 1

    Vacinas candidatas em fase clínica para COVID-19 [40].

    CandidatoCaracterística da vacinaDesenvolvedor-chefestatus
    mRNA-1273Vacina de mRNA encapsulada em LNP que codifica a proteína SModernaFase I (<"type": "clinic-trial", "attrs": <"text": "NCT04283461", "term_id": "NCT04283461" >> NCT04283461)
    Ad5-nCoVVetor de adenovírus tipo 5 que expressa a proteína SCanSino BiologicalsFase I (<"type": "clinic-trial", "attrs": <"text": "NCT04313127", "term_id": "NCT04313127" >> NCT04313127)
    INO-4800Plasmídeo de DNA que codifica a proteína S entregue por eletroporaçãoInovio PharmaceuticalsFase I (<"type": "clinic-trial", "attrs": <"text": "NCT04336410", "term_id": "NCT04336410" >> NCT04336410)
    LV-SMENP-DCDCs modificadas com o vetor lentiviralShenzhen Geno-ImmuneFase I (<"type": "clinic-trial", "attrs": <"text": "NCT04276896", "term_id": "NCT04276896" >> NCT04276896)
    expressar minigene sintético com base em domínios de proteínas virais selecionadas administradas com CTLs específicos de antígenoInstituto Médico
    AAPC específico de patógenosaAPCs modificados com o vetor lentiviral expressando minigene sintético com base em domínios de proteínas virais selecionadasShenzhen Geno-Immune Medical InstituteFase I (<"type": "clinic-trial", "attrs": <"text": "NCT04299724", "term_id": "NCT04299724" >> NCT04299724)

    De acordo com outro relatório [41], 108 adultos receberam uma dose baixa, média ou alta da vacina, administrada por injeção intramuscular. Todos aqueles adultos não foram afetados pelo SARS-CoV-2, e sua idade estava entre 18 e 90 anos. A média de idade foi de 36,3 anos, 51% deles eram do sexo masculino e acompanhados por 28 dias. Os ensaios de neutralização de vírus vivo ou pseudovírus podem detectar anticorpos neutralizantes, além de anticorpos de ligação medidos por ELISA em aproximadamente 14 dias.

    Aos 28 dias, as respostas de anticorpos dependentes da dose atingiram o pico, com soroconversão documentada em 50% & # x0201375% dos participantes nos grupos de dose média e alta. Além disso, as respostas de células T específicas para a glicoproteína de pico foram mostradas por imunospot ligado a enzima de interferon e citometria de fluxo. Entre 83% e # x0201397% dos participantes, as respostas dependentes da dose foram detectáveis ​​a partir de 14 dias. Os efeitos adversos mais comuns foram febre, fadiga, dor de cabeça e dores musculares. Um estudo demonstrou que [42] para o tratamento de COVID-19, a terapia de plasma convalescente é eficaz. A taxa de sobrevivência de pacientes com SARS de etiologia viral foi melhorada com este tratamento [43]. A avaliação pré-doação é realizada para garantir a conformidade com os regulamentos atuais para doadores de plasma [44]. Os indivíduos com idade entre 18 e 65 anos que se recuperaram e não foram infectados pelo COVID-19 nos últimos 14 dias são os doadores convalescentes. Indivíduos de áreas de doenças tropicais também foram excluídos. O plasma, aproximadamente 400 & # x02013800 & # x000a0mL, foi coletado de cada doador, armazenado em unidades de 200 ou 250 & # x000a0mL e congelado dentro de 24 & # x000a0h da coleta para ser usado para transfusões posteriores [45]. A segurança de usar plasma convalescente é outro problema. Qualquer evento adverso não se associou durante a epidemia de influenza, SARS-CoV e MARS-CoV, mas ocorreu para o Ebola. Relatórios dizem que o tratamento com plasma convalescente para pacientes com COVID-19 é seguro, sem quaisquer eventos adversos maiores [46]. A Tabela 2 mostra os eventos adversos associados ao plasma convalescente em diferentes epidemias.

    Mesa 2

    Eventos adversos associados ao plasma convalescente em diferentes epidemias.

    PaísEtiologia viralEventos adversosReferências
    ChinaCOVID-19Nenhum[ 47 ]
    ChinaCOVID-19Nenhum[ 48 ]
    ChinaCOVID-19Eritema facial autolimitado em 2/10 pacientes. Sem eventos adversos importantes.[ 49 ]
    ChinaCOVID-19Nenhum[ 50 ]
    Coreia do SulCOVID-19Nenhum[ 51 ]
    ChinaSARS-CoVNenhum[ 52 ]
    ChinaSARS-CoVNenhum[ 53 ]
    ChinaSARS-CoVNenhum[ 54 ]
    TaiwanSARS-CoVNenhum[ 55 ]
    ChinaSARS-CoVNenhum[ 56 ]
    ChinaSARS-CoVNenhum[ 57 ]
    ChinaSARS-CoVNenhum[ 58 ]
    Coreia do SulMERS-CoVNenhum[ 59 ]
    GuinéEbolaNáusea, eritema cutâneo, febre. Sem eventos adversos importantes.[ 60 ]
    ChinaInfluenza A (H1N1)Nenhum[ 61 ]
    ChinaInfluenza A (H1N1)Nenhum[ 62 ]
    ChinaInfluenza A (H1N1)Nenhum[ 63 ]
    ChinaInfluenza A (H1N1)Nenhum[ 64 ]

    Como não há tratamento definido e específico para pacientes com COVID-19, alguns agentes antivirais são prescritos aos pacientes, dependendo de sua condição e localização. Dentre os antivirais, o remdesivir é o fármaco potencial mais conhecido para o tratamento de pacientes com COVID-19. Para o tratamento da infecção pelo vírus Ebola em 2017, a Gilead Sciences sintetizou e desenvolveu remdesivir, e é um pró-fármaco de fosforamidato de um nucleosídeo C de adenosina e um agente antiviral de amplo espectro [65].

    A hidroxicloroquina e a cloroquina são outras drogas que têm uma longa história de uso clínico e estruturas químicas semelhantes e são frequentemente utilizadas para o tratamento da malária eritematoso e da artrite reumatóide [66]. O lopinavir é outro medicamento administrado e comercializado em combinação com o ritonavir pela Abbott sob a marca Kaletra em 2000. O lopinavir é um inibidor da protease com alta especificidade para a protease do HIV-1 [67]. Outro medicamento, umifenovir, foi desenvolvido pela primeira vez na Rússia e usado na Rússia e na China para o tratamento de profilaxia, infecções associadas à influenza A e B e outros arbovírus [68]. O favipiravir foi desenvolvido pela Fujifilm Toyama Chemical, Japão, em 2014, para o tratamento da gripe aviária resistente aos inibidores da neuraminidase [69]. Oseltamivir é usado para tratar influenza A e B. Este medicamento tem como alvo a neuraminidase distribuída na superfície do vírus influenza para inibir a propagação do vírus influenza no corpo humano [[70], [71], [72]]. A Tabela 3 apresenta os medicamentos off label contra SARS-CoV-2 e COVID-19.

    Tabela 3

    Drogas off-label contra SARS-CoV-2 e doença COVID-19 [92].

    MedicamentoClasseAlvoDosagemReferências
    Mesilato de camostatoInibidor de serina proteaseTMPRSS2200 & # x000a0mg três vezes ao dia, por 2 semanas, por via oral[ 73 , 74 ]
    Mesilato de nafamostatInibidor de serina proteaseTMPRSS2240 & # x000a0mg diariamente, por 5 dias, por via oral[ 75 ]
    Fosfato de cloroquinaMedicamento antimaláricoACE2250 & # x000a0mg diariamente até a convalescença clínica, por via oral[ 78 , 79 ]
    HidroxicloroquinaMedicamento antimaláricoEndossomo, elevação de pHDose de carga de 400 & # x000a0mg duas vezes ao dia no dia 1, 200 & # x000a0mg duas vezes ao dia por 4 dias, ou 600 & # x000a0mg por 6 dias, ou 400 & # x000a0mg por 5 dias, por via oral[ [80] , [81] , [82] ]
    RemdesivirDroga antiviralRdRpDose de carga de 200 & # x000a0mg no dia 1, 100 mg por 9 & # x0201313 dias, por via oral ou intravenosa[ [83] , [84] , [85] ]
    Lopinavir / ritonavirDroga antiviralProteases virais400 & # x000a0mg de lopinavir e 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia, por 14 dias, por via oral[ [86] , [87] , [88] ]
    UmifenovirDroga antiviralFusão de membrana, endocitose mediada por clatrina400 & # x000a0mg três vezes ao dia, durante 9 dias, por via oral[ 89 , 90 ]
    FavipiravirDroga antiviralRdRpDose de carga de 6000 e # x000a0mg no dia 1, 2, 400 e # x000a0mg para os dias 2 e # x0201310, por via oral[ 91 ]

    Observações recentes do tratamento com COVID-19 melhorando o sistema imunológico: estudo de caso

    Os pesquisadores estão tentando melhorar o sistema imunológico contra COVID-19 e aqui alguns dos dados revisados. Dez proteínas são codificadas pelo genoma COVID-19, uma delas é a proteína S, como mencionado anteriormente, porque existe uma glicoproteína na região infectada pelo vírus (Fig. 6). A proteína S é um alvo terapêutico significativo, garantida sua localização e alvejada por meio de anticorpos [93]. A formação de anticorpos neutralizantes & # x02019 a imunização de animais com vacinas orientadas para a proteína S é muito eficaz na prevenção da infecção por coronavírus homólogo [94]. Se as células humanas forem infectadas por entidades de vírus, os epítopos de qualquer uma das proteínas do vírus & # x02019 podem, teoricamente, ser ligados e apresentados por receptores MHC-1 nas superfícies das células hospedeiras, levando à estimulação de células T CD4 e CD8 para provocar anticorpos mediados e respostas imunes mediadas por células.

    A resposta imune adaptativa contra o coronavírus requer estimulação de células B e epítopos de células T [95].

    Na Universidade de Copenhagen, os pesquisadores net MHC fizeram previsões em silício de epítopos apresentados por 11 alelos MHC-1 que cobriram aprox. 90% da população asiática. Usando essa abordagem, eles compilaram uma lista de 100 epítopos candidatos para os seguintes alelos MHC & # x02014A * 0101, A * 0201, A * 0301, A * 11: 01, A * 2402, B * 40: 01, C * 0401, C * 0701, C * 0702 e DRB1 * 0401 & # x02014 resultando em 1100 estudos de ligação MHC / peptídeo. Para o projeto, eles fizeram parceria com a Intavis e a Intavis, que sintetizaram os epítopos COVID-19 avaliados no estudo. Usando sua tecnologia exclusiva de neoscreen, eles realizaram estudos de ligação in vitro dos epítopos. O estudo identificou 159 epítopos que se ligam de forma estável ao alelo MHC-1 e 22 que se ligam aos alelos MHC-II testados [95]. Os dados relevantes estão listados na Tabela 4, Tabela 5.

    Tabela 4

    Alelo#SeqüênciaReferência
    A * 0101309VTEHDTLLY[ 96 ]
    A * 020142VLDFAPPGA
    A * 030152AVAHKVHLMYK[ 97 ]
    A * 1101315AVFDRKSDAK[ 98 ]
    A * 2402288AYAQKIFKIL[ 99 ]
    B * 4001417REDQWCGSL[ 100 ]
    C * 0102369QYDPVAALF[ 101 ]
    C * 0401369QYDPVAALF[ 102 ]
    C * 0701211YLHARLREL
    C * 070270NYFNRMFHF
    DRB1 * 0401139AKFVAAWTLKAAA[ 103 ]

    Tabela 5

    Número de epítopos com um mínimo de 60% de estabilidade [95].

    mínimo de 60% de acertosFator de enriquecimento
    A * 0101142.1
    A * 0201156.1
    A * 0301411.8
    A * 1101491.4
    A * 2402301.5
    B * 4001301.6
    C * 0102331
    C * 04011WL
    C * 070135.3
    C * 0702316
    DRB1 * 0401224.2

    Em 13 de março de 2020, fora da China, havia 32 países com mais de 100 casos COVID-19 [104]. O maior número de infecções foi encontrado em sete países: Estados Unidos (n & # x000a0 = & # x000a02294), França (n & # x000a0 = & # x000a03671), Alemanha (n & # x000a0 = & # x000a03675), Espanha (n & # x000a0 = & # x000a05232), Coreia do Sul (n & # x000a0 = & # x000a08086), Irã (n & # x000a0 = & # x000a011,364) e Itália (n & # x000a0 = & # x000a017.660). O número de casos confirmados nos outros 25 países foi inferior a 1200 [105]. Os dados relacionados são apresentados na Tabela 3.

    A mudança de R0 e Rt está ligado à proporção de indivíduos que têm imunidade em seu corpo a esse patógeno nessa população. O método alternativo de estimar Rt para um patógeno incluindo a população é multiplicando R0 por meio da proporção da população de indivíduos considerados não imunes a esse patógeno. Nesta percepção, R0 terá apenas um nível semelhante de Rt se não houver pessoas imunes na população. Isso indica que qualquer imunidade parcial pré-existente aos elementos infectantes é capaz de diminuir o número de casos secundários esperados emergentes.

    Sempre que essa percepção é aplicada em caso de imunidade de rebanho para controlar a epidemia de COVID-19, a taxa de letalidade do coronavírus está entre 0,25% e 3,0% da população estimada (ou seja, o número medido de pessoas que podem morrer por afetar este vírus ), mas quando a população atinge o Pcrit nível de imunidade do rebanho, pode ser difícil de aceitar (Tabela 6).

    Tabela 6

    Estimativas do número de reprodução efetiva do SARS-CoV-2 (Rt) de 32 países do estudo (em 13 de março de 2020) e a proporção mínima (Pcrit, como% da população) necessário ter recuperado de COVID-19 com imunidade subsequente, para conter a epidemia nessa população. [105].

    Dong et al. [106] experimentou em pacientes usando vários métodos. Inicialmente, eles usaram soros, mas nenhum resultado significativo foi observado. Posteriormente, a equipe se concentrou em NP e S-RBD. Para determinar as diluições ópticas, o soro de um paciente e o soro AB humano foram titulados. Para IgM foi usada uma diluição de 1:50 e para IgG uma diluição de 1: 150. Em comparação com grupos de doadores saudáveis, anticorpos IgM e IgG específicos para NP e S-RBD foram detectados na área de pacientes recém-liberados (Fig. 7). Em comparação com os de doadores saudáveis, os anticorpos IgG anti-SARS-CoV-2 também foram mais claramente observados do que IgM nos pacientes acompanhados. Esses achados indicam que os pacientes com COVID-19 montaram respostas de IgG e IgM às proteínas SARS-CoV-2, especialmente NP e S-RBD, e sugerem que os pacientes infectados podem manter seus níveis de IgG, pelo menos por 2 semanas. Como o domínio RBD da proteína S demonstrou se ligar ao receptor humano ACE2, a existência de anticorpos contra ele pode sugerir a neutralização da infecção por SARS-CoV-2. Para avaliar esse fenômeno, eles realizaram um ensaio de neutralização baseado em partículas de pseudovírus. Os pacientes nº 1, 2, 4 e 5, todos dentro do grupo que recebeu alta, tinham altos níveis de títulos de anticorpos neutralizantes. Esses achados demonstram que os pacientes que receberam alta mais recentemente apresentaram imunidade humoral protetora ao SARS-CoV-2. Exceto para o paciente 11, os pacientes acompanhados apresentaram níveis mais baixos de títulos de anticorpos neutralizantes do que os outros pacientes que receberam alta recentemente, e todos foram positivos, exceto o paciente 7, que foi negativo.

    Detecção de respostas de anticorpos às proteínas recombinantes SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19. (A) Respostas sorológicas de 12 pacientes com COVID-19 para NP recombinante (parte superior) e S-RBD (parte inferior). O experimento foi realizado em duplicata. (B) Medição de títulos de anticorpos neutralizantes por ensaio baseado em pseudovírus. A experiência foi realizada em triplicado. NP, proteína do nucleocapsídeo. Domínio de ligação ao receptor S-RBD da proteína spike. HD, doador saudável. Pt, paciente. HD # 1, o soro foi coletado em 2018. HD # 2 e # x020134, os soros eram de contato próximo. * P & # x000a0 & # x0003c & # x000a0 ** P [106].

    Desafios potenciais no desenvolvimento do sistema imunológico

    Um sistema imunológico eficaz deve ter a capacidade de interpretar as mudanças no mundo ao seu redor e responder adequadamente, no entanto, deve superar os desafios de trabalhar em diferentes ambientes com diferentes patógenos (Fig. 8). Na maioria das vezes, o sistema imunológico encontra algo novo e o considera inofensivo, mas, em alguns casos, essa resposta pode ser perigosa. Um sistema imunológico eficiente deve ter a capacidade de distinguir isso. Deve ter a capacidade de se adaptar a mudanças ambientais estranhas para lutar contra infecções. Um sistema imunológico saudável possui fazendas microbianas simbióticas e reage a uma infecção prejudicial. Quando os patógenos entram no corpo, eles tentam usá-lo como hospedeiro, e o sistema imunológico apresenta muitas ameaças. Uma porta diferente é usada para cada infecção que entra na célula, e bloquear essas rotas de entrada pode interromper uma infecção antes que ela comece. O sistema imunológico neutraliza uma infecção produzindo anticorpos, no entanto, isso deve ser conduzido no momento adequado. Um sistema imunológico & # x02014 idealmente & # x02014 deve interromper uma infecção antes de estabelecer uma posição segura no corpo [[107], [108], [109], [110], [111]].

    A resposta imune adaptativa à infecção [111].

    Alimentos, vacinas, medicamentos e suplementos sugeridos para o sistema imunológico para COVID-19

    De acordo com a Organização Mundial de Saúde, alimentos saudáveis ​​e hidratação são vitais. Indivíduos que consomem uma dieta bem balanceada são mais saudáveis ​​com um forte sistema imunológico e têm um risco reduzido de doenças crônicas e infecciosas. Vitaminas e minerais são vitais. A vitamina B, insolúvel em água, protege contra infecções. A vitamina C protege contra sintomas semelhantes aos da gripe [112]. Vitamina D e vitamina E insuficientes podem levar à infecção por coronavírus [113]. A vitamina D pode ser encontrada na luz solar e a vitamina E pode ser encontrada, por exemplo, em óleos, sementes e frutas. Ferro insuficiente e ferro em excesso podem levar a riscos [114, 115]. O zinco é necessário para manter o sistema imunológico [116]. Alimentos ricos em proteínas devem ser a prioridade porque têm propriedades imunológicas (produção de imunoglobulina) e potencial atividade antiviral [[117], [118], [119]]. Portanto, em uma refeição regular, os indivíduos devem comer frutas, vegetais, legumes, nozes, grãos inteiros e alimentos de origem animal (Fig. 9). Alimentos de plantas contendo vitamina A devem ser consumidos, e 8 & # x0201310 xícaras de água devem ser bebidas diariamente. A desnutrição é perigosa para pacientes com COVID-19 e, portanto, deve ser fornecida nutrição adequada [120, 121]. Suco de frutas, chá e café também podem ser consumidos. Excesso de cafeína, sucos de frutas adoçados, concentrados de sucos de frutas, xaropes, refrigerantes e bebidas não gaseificadas devem ser evitados. Gorduras insaturadas, carnes brancas e peixes devem ser consumidos. Gordura saturada, carne vermelha, mais de 5 & # x000a0g de sal por dia e alimentos industrializados devem ser evitados [122]. Junto com a dieta, a atividade física é outro fator. Os indivíduos devem ser ativos e realizar exercícios físicos regularmente para estimular o sistema imunológico e devem ter um sono adequado [123]. Embora não haja nenhum medicamento registrado para o tratamento com COVID-19, hidroxicloroquina e remdesivir são prescritos e são parcialmente eficazes [124]. & # X0003c-- - & # x0003e

    Aconselhamento nutricional para adultos durante o surto de COVID-19 [122].


    Vírus como sistemas adaptativos complexos

    Os vírus estão por toda parte, infectando todos os tipos de organismos vivos, desde as menores bactérias até os maiores mamíferos. Muitos são parasitas prejudiciais, mas os vírus também desempenham um papel importante como motores de nossa evolução como espécie e são reguladores essenciais da composição e complexidade dos ecossistemas em uma escala global. Este livro conciso baseia-se na teoria de sistemas complexos para fornecer um novo olhar sobre as origens, populações e evolução virais e a dinâmica coevolutiva dos vírus e seus hospedeiros.

    Novos vírus continuam a surgir e ameaçam pessoas, plantações e animais de fazenda. Os vírus evitam constantemente nosso sistema imunológico, e as terapias antivirais e as campanhas de vacinação podem ser impotentes contra eles. Essas características únicas da biologia do vírus são consequência de seu enorme potencial evolutivo, que permite que os vírus se adaptem rapidamente a qualquer desafio ambiental. Ricard Solé e Santiago Elena apresentam uma estrutura unificada para a compreensão dos vírus como sistemas adaptativos complexos. Eles mostram como a aplicação da teoria de sistemas complexos à dinâmica viral forneceu novos insights sobre o desenvolvimento da AIDS em pacientes infectados com HIV -1, o surgimento de novas variantes antigênicas do vírus influenza A e outros avanços de ponta.

    Leitura essencial para biólogos, físicos e matemáticos interessados ​​em complexidade, Vírus como sistemas adaptativos complexos também estende a analogia dos vírus à evolução de outros replicadores, como vírus de computador, câncer e linguagens.

    “Este livro demonstra como os vírus, além de organismos fascinantes, podem fornecer testes experimentais e estudos de caso para muitos dos processos evolutivos que são importantes para os biólogos.” - Lin Chao, Universidade da Califórnia, San Diego

    “Este livro estimulante e oportuno aborda questões centrais para a dinâmica da população de vírus da estrutura conceitual da teoria de sistemas complexos. Claramente estruturado e fácil de ler, ele preenche uma lacuna e atrai cientistas em diversos campos, da virologia à biologia matemática. ”- Fernando García-Arenal, Universidad Politécnica de Madrid

    Vírus como sistemas adaptativos complexos cobre a evolução, diversidade e comportamento dos vírus de uma perspectiva matemática, fornecendo uma ampla gama de vinhetas sobre o assunto que são claras e envolventes. O livro também serve como uma introdução útil a alguns aspectos da biologia teórica. ”- Oliver Pybus, University of Oxford

    “Solé e Elena reúnem em um só lugar uma variedade de conceitos e abordagens diferentes que normalmente são tratados separadamente, oferecendo discussões detalhadas sobre a variação contemporânea rápida de alguns vírus junto com a evolução de médio e longo prazo de outros. Não conheço nenhum outro livro como este. ”- Colin R. Parrish, Cornell University

    Livros Relacionados


    Introdução

    Seu corpo tem muitos tipos de células, cada uma especializada para um propósito específico. Assim como uma casa é feita de uma variedade de materiais de construção, o corpo humano é feito de muitos tipos de células. Por exemplo, as células epiteliais protegem a superfície do corpo e cobrem os órgãos e as cavidades corporais internas. As células ósseas ajudam a apoiar e proteger o corpo. As células do sistema imunológico lutam contra os patógenos invasores. Além disso, as células sanguíneas transportam nutrientes e oxigênio por todo o corpo enquanto removem o dióxido de carbono e outros resíduos. Cada um desses tipos de células desempenha um papel vital durante o crescimento, desenvolvimento e manutenção contínua do corpo. Apesar de sua enorme variedade, entretanto, células de todos os organismos - mesmo organismos tão diversos como bactérias, cebola e humanos - compartilham certas características fundamentais.

    Em humanos, antes de uma célula se desenvolver em seu tipo especializado, ela é chamada de célula-tronco. Uma célula-tronco é uma célula que não sofreu as mudanças inerentes à especialização. Nesse estado, ele pode se diferenciar para se tornar uma das muitas células especializadas diferentes e pode se dividir para produzir mais células-tronco. Em circunstâncias normais, uma vez que uma célula se torna especializada, ela permanece assim. No entanto, os cientistas têm trabalhado para persuadir as células-tronco em laboratório a se tornarem uma especialização específica. Por exemplo, os cientistas do Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati aprenderam como usar células-tronco para fazer crescer o tecido do estômago em células de plástico e pratos de cultura de tecidos. Essa conquista permitirá aos pesquisadores estudar doenças gástricas humanas, como o câncer de estômago. Você pode ler mais sobre isso aqui.

    Apoio ao Professor

    As células-tronco retêm o potencial de se tornarem muitos tipos diferentes de células. As células-tronco totipotentes, como o zigoto, e as células nos estágios iniciais do embrião em divisão podem se tornar qualquer célula do corpo. No momento em que o zigoto passou por divisão suficiente no estágio de 16 células, algumas células estão comprometidas com um caminho específico e são chamadas de pluripotentes. Cada célula pluripotente tem um grande potencial e pode se diferenciar em muitos dos tipos de células que, em última análise, constituem o organismo adulto. As células multipotentes ainda estão presentes em vários tecidos adultos, como a medula óssea e o cérebro, e podem se diferenciar em vários tipos de células, embora dentro de uma faixa estreita. O exemplo clássico é visto na formação de células sanguíneas na medula óssea. Uma célula não especializada na linhagem do sangue pode se tornar um glóbulo vermelho ou um glóbulo branco, mas não uma célula muscular. Mais adiante no caminho da diferenciação, o precursor de uma linhagem de glóbulos brancos perdeu a capacidade de se desenvolver em um glóbulo vermelho, no entanto, ele ainda pode se diferenciar em um dos vários tipos de glóbulos brancos.

    Na maioria das vezes, as células diferenciadas retêm todo o seu material genético, tornando-se uma possibilidade de reverter o processo de diferenciação e transformar células adultas especializadas em células-tronco pluripotentes. Esta é a chave do experimento descrito no aquecimento.

    Pergunte aos alunos o que aconteceria se eles escolhessem uma carreira no futuro e nunca tivessem permissão para mudar sua decisão (por exemplo, "Uma vez contador, sempre contador.")

    Compare células totipotentes com alunos do ensino médio com todas as possibilidades em aberto. No ensino médio, alguma diferenciação ocorreu com a escolha de classes AP. À medida que progridem nos estudos, alguns caminhos podem se fechar. Peça aos alunos para comparar a diferenciação com os caminhos acadêmicos. Em que estágio de sua educação os alunos são totipotentes? (Respostas possíveis: ensino fundamental, médio ou médio) Quando os alunos se tornam pluripotentes? (Respostas possíveis: escolha de ensino médio, escola profissionalizante, faculdade) Quando eles se tornam multipotentes? (Respostas possíveis: escolha do curso de graduação, escola de pós-graduação) Enfatize que é mais fácil para um aluno de uma ciência natural mudar para uma ciência natural diferente, por exemplo, ir da física para a geologia. Você pode mudar drasticamente de carreira em um estágio posterior da vida? Isso é comparável ao desenvolvimento de células-tronco adultas pluripotentes. O DNA ainda está lá.

    As células embrionárias não podem se tornar nenhuma célula do corpo. Eles são multipotentes, não totipotentes. Explique que a capacidade de diferenciar células-tronco adultas pluripotentes em organoides é um grande avanço porque é uma alternativa ao uso de tecido embrionário.


    Distribuindo o Exército do Corpo

    Jamie Green e Charlotte Ariyan
    1 de abril de 2014

    ATAQUE DE CÉLULAS T: Micrografia eletrônica de varredura colorida (SEM) de linfócitos T (verdes) ligados a antígenos em uma célula cancerosa. Os pesquisadores podem aproveitar o poder de matar dos próprios sistemas imunológicos dos pacientes para tratar o câncer? & copiar STEVE GSCHMEISSNER / SCIENCE SOURCE

    M ais de um século atrás, o cirurgião ósseo americano William Coley se deparou com o caso de Fred Stein, cujo sarcoma de bochecha agressivo havia desaparecido depois que ele sofreu um Streptococcus pyogenes infecção após cirurgia para remover parte do grande tumor. Sete anos depois, Coley rastreou Stein e o encontrou vivo, sem evidências de câncer. Espantado, Coley especulou que a resposta imunológica à infecção bacteriana tinha desempenhado um papel fundamental no combate à doença, e o médico passou a inocular mais de 10 outros pacientes que sofriam de tumores inoperáveis ​​com Estreptococo bactérias. Com certeza, vários dos que sobreviveram à infecção & mdasand um que não & mdasexperimentaram redução do tumor. 1

    Hoje, entretanto, o uso da modulação imunológica para tratar o câncer está finalmente recebendo o que merece. Ao contrário dos tratamentos de quimioterapia e radiação, que atacam diretamente as células cancerosas, os agentes de imunoterapia aumentam o mecanismo imunológico normal do corpo, aumentando sua capacidade de combater tumores. Essa estratégia envolve a introdução de compostos que estimulam diretamente as células imunes a trabalharem mais ou a introdução de proteínas sintéticas que imitam os componentes da resposta imune normal, aumentando assim toda a reação imune do corpo. No ano passado, a imunoterapia contra o câncer foi nomeada "Revelação do Ano" pelo jornal Ciência, colocando-o na companhia do primeiro mamífero clonado e no sequenciamento completo do genoma humano. Com um punhado de terapias já disponíveis no mercado e dezenas de outras promissoras em todos os estágios de desenvolvimento clínico, esses tratamentos estão destinados a mudar para sempre a maneira como abordamos o tratamento do câncer.

    O poder da resposta imunológica

    O sistema imunológico humano orquestra processos que examinam continuamente o ambiente do hospedeiro e o protegem de infecções. Os dois principais componentes do sistema imunológico humano, os braços inato e adaptativo, trabalham juntos para combater infecções e, mais importante, lembrar quais patógenos o hospedeiro encontrou no passado. Alertadas por sinais de perigo na forma de peptídeos microbianos comuns, moléculas de superfície ou sequências de genes, as células imunes inatas, como macrófagos e neutrófilos, invocam mecanismos amplos para combater rapidamente invasores externos. Ao mesmo tempo, as células B do sistema imune adaptativo geram uma resposta altamente específica, criando anticorpos que podem reconhecer e eliminar os patógenos. As células T específicas do antígeno, ativadas por células imunes inatas que ingeriram o patógeno, aumentam ainda mais a resposta do corpo. Essas células B e T têm memória duradoura, permitindo que gerem respostas mais rápidas e mais fortes nas exposições subsequentes.

    Nas décadas de 1960 e 70, Lloyd Old do Ludwig Institute for Cancer Research no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ajudou a reacender o interesse na pesquisa de imunoterapia contra o câncer, descobrindo, entre outras coisas, que as células tumorais exibem antígenos de superfície diferentes das células saudáveis. Esses chamados antígenos associados a tumores servem como base para o desenvolvimento de vacinas para o tratamento do câncer, que tentam estimular uma resposta imune específica ao tumor. As descobertas de Old foram seguidas na década de 1980 pelo trabalho de Steven Rosenberg no National Institutes of Health. Rosenberg estudou o uso de citocinas, que normalmente atuam para estimular o sistema imunológico, no tratamento do câncer.

    Mais recentemente, o advento de abordagens de bloqueio de ponto de verificação imunológico pioneiro por James Allison, ex-MSKCC e atual presidente do Departamento de Imunologia do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, escreveu a imunoterapia no manual do oncologista. Para garantir que o sistema imunológico não se torne hiperativo, causando danos aos tecidos ou atacando o corpo, as células T reguladoras (ou Tregs) e as células supressoras derivadas da mieloide secretam proteínas antiinflamatórias ou inibem diretamente as células imunológicas pró-inflamatórias. Além disso, as proteínas do ponto de controle imunológico expressas na superfície das células imunológicas ativadas servem para neutralizar a resposta imunológica. Os tumores podem, de fato, explorar essas vias antiinflamatórias, talvez estimulando um aumento nas Tregs ou na expressão aumentada da proteína do ponto de controle imunológico, para evitar o reconhecimento pelo sistema imunológico. Allison agora é pioneira em técnicas para bloquear esses pontos de verificação, permitindo que a resposta imunológica continue a lutar contra o tumor sem impedimentos.

    Essas novas terapias estimulantes são capazes de prolongar a vida de pacientes cujos cânceres eram anteriormente considerados fatais, com câncer renal e melanoma maligno liderando o grupo.

    Vacinar para tratar o câncer

    VACINAÇÃO DO CÂNCER: A maioria das vacinas contra o câncer em desenvolvimento envolve uma injeção contendo um componente de um antígeno específico do tumor, com o objetivo de aumentar a atividade específica do tumor do sistema imunológico. Outros, como Sipuleucel-T, envolvem a extração de células apresentadoras de antígeno (APCs) de um paciente, que são cultivadas com antígenos do tumor do paciente junto com fatores de estimulação imunológica para preparar as APCs para ativar células T no corpo.
    Veja o infográfico completo: JPG | PDF © CATHERINE DELPHIA Injeção localizada de Bacillus Calmette-Guérin (BCG), uma vacina antituberculose produzida a partir de vírus vivos atenuados Mycobacterium bovis, foi aprovado para o tratamento do câncer de bexiga em 1990. Foi a primeira imunoterapia aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento do câncer. A ideia de que a tuberculose ou a infecção por BCG poderiam ter um papel no combate ao câncer foi postulada pela primeira vez em 1929 pelo biogerontologista Raymond Pearl da Johns Hopkins, que observou uma redução na incidência de câncer entre pacientes com tuberculose ativa no momento da autópsia. 2 Old passou a demonstrar no final dos anos 1950 que as injeções de BCG em modelos animais podem reduzir o crescimento do tumor. Trabalhos clínicos subsequentes nas décadas de 1970 e 1980 descobriram que o tratamento causou a regressão dos cânceres de bexiga em pacientes que receberam injeções intralesionais de BCG regulares e uma redução de 12 vezes na recorrência do tumor na bexiga, juntamente com a diminuição da progressão e melhora da sobrevida. Vinte anos após sua aprovação, o BCG continua sendo a terapia mais eficaz disponível para o tratamento do câncer de bexiga invasivo não muscular, resultando na erradicação do câncer em 70 por cento dos pacientes elegíveis.

    As bactérias atenuadas diminuem o crescimento do tumor ao se ligar ao tumor da bexiga e às células adjacentes e provocar a infiltração de células do sistema imunológico, liberação de citocinas pró-inflamatórias e eventual fagocitose de células cancerosas por neutrófilos e macrófagos. Embora essa resposta inflamatória seja eficiente para matar o tecido tumoral, ela também pode danificar as células saudáveis ​​do revestimento da bexiga, resultando em efeitos colaterais que mimetizam uma infecção do trato urinário, incluindo febre baixa e dor ao urinar. 2 Os pesquisadores agora esperam evitar os efeitos colaterais das injeções localizadas, desenvolvendo novas vacinas que desencadeiam respostas imunológicas específicas para tumores sistêmicas, ligando-se a proteínas exclusivas das células tumorais.

    Infelizmente, vacinas específicas para tumores raramente demonstraram atividade antitumoral significativa e benefícios de sobrevivência em humanos. Até agora, apenas uma vacina deste tipo está no mercado, a empresa de pesquisa de câncer Dendreon’s Sipuleucel-T (ou Provenge), com sede em Seattle, aprovada pelo FDA em 2010 como um último recurso para o tratamento do câncer de próstata metastático. Neste caso, a produção da vacina envolve a extração das células apresentadoras de antígenos (APCs) do próprio paciente, um subconjunto de células brancas do sangue capaz de ativar as células T, e reinfundi-las vários dias depois. Enquanto estão fora do corpo, as APCs são incubadas com fatores de estimulação imunológica e antígeno da fosfatase ácida da próstata (PAP), uma proteína da superfície celular encontrada em 95 por cento das células do câncer de próstata. As APCs então reentram na circulação armadas para provocar uma resposta imune contra o tumor da próstata. Em ensaios clínicos randomizados, o tratamento causou uma melhora de quatro meses na sobrevida geral para pacientes com câncer de próstata elegíveis. 3

    Injeções sistêmicas do antígeno PAP e antígenos semelhantes que têm como alvo outros tipos de câncer - ao contrário do tratamento de glóbulos brancos ex vivo como no Sipuleucel-T - mostraram provocar uma resposta imunológica nos tumores. Mas ainda não foi comprovado que eles aumentam o tempo de sobrevivência. Centenas de testes clínicos de vacinas em todos os estágios, incluindo testes de Fase 3 para câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de rim e melanoma, estão em andamento para avaliar se essas terapias podem de fato aumentar a resposta imunológica específica do câncer e ajudar os pacientes.

    Bloqueio da inibição imunológica

    NÃO PARE DE LUTA: As terapias de bloqueio do ponto de verificação imunológico funcionam evitando que a resposta imunológica desligue quando normalmente o faria. Ao bloquear esses pontos de verificação imunológicos usando moléculas que se ligam a proteínas de superfície de células T, como antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4) ou receptor de morte programada-1 (PD-1), que são expressos em células T ativadas e normalmente amortecem a resposta imunológica, os tratamentos são capazes de manter um ataque imunológico ativo.
    Veja o infográfico completo: JPG | PDF © CATHERINE DELPHIA Outra categoria de imunoterapia estimulante e em rápida expansão é o bloqueio do ponto de controle imunológico. Os pontos de controle imunológico são vias inibitórias que ajudam a prevenir a superestimulação do sistema imunológico. As proteínas na superfície das células imunológicas ativadas desativam essas células quando uma batalha imunológica é percebida como encerrada. O antígeno 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4), por exemplo, normalmente está localizado dentro das células T, mas quando expresso na superfície, funciona como um sinal de “freio” para o sistema imunológico.

    Em meados da década de 1990, Allison formulou a hipótese de que a interrupção temporária dos efeitos inibitórios do CTLA-4 poderia aumentar o sistema imunológico e combater tumores. Em modelos pré-clínicos, ele demonstrou que o tratamento com um anticorpo anti-CTLA-4 foi capaz de curar tumores de cólon em camundongos, que podem ser formados na superfície do corpo pela injeção subcutânea de células cancerosas de cólon de camundongos transplantáveis. 4 Os primeiros estudos clínicos em pacientes com melanoma maligno demonstraram a segurança do tratamento e sugeriram sua eficácia. Em 2010, um grande estudo de Fase 3 mostrou que o bloqueio de CTLA-4 com um anticorpo monoclonal humanizado chamado ipilimumab (ou Yervoy, como comercializado pela Bristol-Myers Squibb) melhorou a sobrevida geral em pacientes com melanoma em estágio avançado. 5

    Embora a taxa de resposta tenha sido baixa, com apenas cerca de 10 por cento dos pacientes apresentando diminuição do tamanho do tumor após a terapia e 18 por cento apresentando doença estável, o ipilimumabe foi o primeiro agente que melhorou a sobrevida nesses pacientes, que normalmente vivem apenas seis a nove meses após o diagnóstico, quando tratados com agentes quimioterápicos convencionais. Além disso, a maioria dos pacientes que responderam ao ipilimumabe apresentou melhora com duração de mais de dois anos. O FDA aprovou o medicamento para o tratamento do melanoma avançado em 2011, e estudos de acompanhamento dos primeiros participantes do ensaio mostram que alguns pacientes vivem até 10 anos após o tratamento inicial com ipilimumabe. 6 Os ensaios de fase 2 e 3 agora estão testando o tratamento com ipilimumabe para vários outros tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de rim e câncer de ovário.

    Centenas de testes clínicos de vacinas em todos os estágios estão em andamento para avaliar se essas terapias podem de fato aumentar a resposta imunológica específica do câncer e ajudar os pacientes.

    Os eventos adversos mais comuns associados ao tratamento com ipilimumabe são relacionados ao sistema imunológico e resultam do desencadeamento do sistema imunológico pelo medicamento. Eles incluem colite, dermatite e hepatite, que resultam de inflamação excessiva. Dada a baixa taxa de resposta do ipilimumabe, é necessário mais trabalho para melhorar esta terapia.

    Uma opção pode ser bloquear outros pontos de verificação imunológicos, como a interação entre o receptor de morte celular programada 1 (PD-1) em células T e seu ligante (PD-L1) em APCs. Semelhante ao CTLA-4, o PD-1 é expresso em células T ativadas, bem como em células T "exauridas" que foram desligadas apesar da persistência de patógenos. Quando PD-1 se liga a PD-L1, a resposta das células T é atenuada. Curiosamente, além da expressão em APCs, PD-L1 também foi encontrado em células tumorais e acredita-se que desempenhe um papel na forma como os tumores são capazes de escapar da resposta imune. Os primeiros resultados têm sido promissores para o nivolumabe da Bristol-Myers Squibb, um anticorpo anti-PD-1, no tratamento de melanoma maligno, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de rim, e estudos de Fase 3 estão atualmente em andamento para investigar o potencial benefício de sobrevivência deste novo agente. 7 Estudos semelhantes também estão sendo conduzidos para inibidores de PD-L1.

    Pesquisas iniciais testando a combinação de medicamentos anti-CTLA-4 e anti-PD-1 também apontam para os benefícios de bloquear os dois pontos de controle imunológico simultaneamente. Em um estudo publicado em colaboração com um de nós (Ariyan) no New England Journal of Medicine Em julho passado, mais da metade dos pacientes com melanoma metastático tratados com a dose máxima de combinação de nivolumabe e ipilimumabe tiveram uma redução superior a 80 por cento na massa tumoral, e mais de 80 por cento desses pacientes estavam vivos um ano após o tratamento. 8 Esses resultados promissores para uma doença com tão poucas opções de tratamento mostram por que o bloqueio do ponto de controle imunológico está alterando o cenário da terapia do câncer.

    Transferência de células T

    CÉLULAS T PARA O SALVAMENTO: Na transferência adotiva de células T, as células T isoladas do sangue ou tumor de um paciente são transfectadas com um vírus para expressar receptores de antígenos quiméricos (CARs) direcionados ao câncer, armando as células para atacar o câncer uma vez reinfundido em o paciente.
    Veja o infográfico completo: JPG | PDF © CATHERINE DELPHIA Uma terceira maneira de aumentar o ataque imunológico a um tumor é isolar as células T de um paciente, expandi-las em laboratório e, em seguida, reinfundi-las no corpo como agentes intensificados de combate ao câncer. Conhecido como transferência adotiva de células T, o procedimento foi inicialmente realizado usando linfócitos infiltrantes de tumor (TIL), um subconjunto de células brancas do sangue que deixaram o sangue circulante e migraram para tumores sólidos e que podem ser isolados de tumores excisados. (Veja “Imaginando uma Cura”, O cientista, Abril de 2011.) Infelizmente, a progressão da doença em alguns pacientes é muito rápida para permitir o tempo necessário para o extenso trabalho ex vivo, que pode levar até um mês, mas para aqueles que podem esperar, a terapia pode ser de alguma ajuda. Em um estudo de Fase 2 publicado em 2010, metade dos 20 pacientes com melanoma em estágio IV mostrou melhora notável após o tratamento, incluindo duas remissões completas. 9

    Essa estratégia é limitada, no entanto, porque alguns pacientes não têm uma lesão que possa ser excisada ou o tumor excisado não tem TILs que cresçam ou que demonstrem reatividade antitumoral in vitro. Para contornar esses obstáculos, os pesquisadores desenvolveram receptores de antígenos quiméricos (CARs) como um método de modificar geneticamente as células T circulantes de um paciente para torná-las alvo nas células tumorais. CARs incluem um domínio de reconhecimento de antígeno, ou segmento de anticorpo modificado, que é capaz de reconhecer uma proteína específica na superfície das células tumorais e um domínio intracelular que ativa a célula T e estimula a proliferação in vivo. 10

    Os pesquisadores desenvolveram os CARs para tratar uma variedade de cânceres, incluindo a leucemia linfóide crônica (LLC). Em um caso, eles isolaram células T do sangue de um paciente com CLL e as projetaram para expressar um CAR direcionado a CD19. O CD19 é uma proteína que se expressa na superfície das células B normais, bem como nas células B malignas. Depois de serem expandidas in vitro, as células modificadas foram reinfundidas no paciente, que não respondeu a todos os regimes de tratamento disponíveis anteriormente. Após o tratamento, este paciente, e agora vários outros, estava livre do câncer. 11 (Consulte “Comandante de uma Flotilha Imune”.)

    Embora não existam atualmente terapias aprovadas pela FDA envolvendo tais manipulações de células T, numerosos estudos de Fase 1 e 2 estão em andamento para determinar perfis de segurança em uma escala maior, bem como efeitos na sobrevida para uma variedade de tipos diferentes de câncer, incluindo leucemia, linfoma , câncer pancreático, câncer de mama, câncer de próstata e melanoma.

    O futuro da imunoterapia

    A imunoterapia está rapidamente se provando uma arma poderosa na luta contra o câncer, e as pesquisas continuam a melhorar ainda mais a eficácia dessa abordagem e a ampliar o número de pacientes que podem se beneficiar dela. Muitos pesquisadores estão atualmente estudando os efeitos da combinação de vários métodos de imunoterapia, como o bloqueio do ponto de controle imunológico e a transferência adotiva de células T, ou vacinas para o tratamento do câncer e administração de citocinas. Nos próximos anos, será emocionante ver os efeitos profundos que se espera que os agentes de imunoterapia tenham na sobrevivência humana, à medida que as centenas de testes clínicos que atualmente questionam essa descoberta começam a dar frutos.

    Jamie Green é um residente de cirurgia geral no New York Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical College e está atualmente concluindo uma bolsa de pesquisa em cirurgia no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, onde Charlotte Ariyan é uma assistente que está conduzindo testes clínicos sobre ipilimumabe.

    Referências

    1. S.A. Cann et al., "Dr William Coley and tumor regression: a place in history or in the future", Postrgrad Med J, 79:672-80, 2003.
    2. N.M. Gandhi et al., "Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for genitourinary cancer",BJU Int, 112:288-97, 2013.
    3. P.W. Kantoff et al., “Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistente próstata cancer,” N Engl J Med, 363:411-22, 2010.
    4. D.R. Leach et al., "Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade", Ciência, 271:1734-36, 1996.
    5. F.S. Hodi et al., “Melhoria da sobrevivência com ipilimumab em pacientes com melanoma metastático,” N Engl J Med, 363:711-23, 2010.
    6. Z. Chustecka, “Alguns pacientes com melanoma que vivem por até 10 anos após o ipilimumabe,” Medscape Medical News, Setembro de 2013.
    7. S.L. Topalian et al., "Segurança, atividade e correlatos imunológicos do anticorpo anti-PD-1 no câncer", N Engl J Med, 366:2443-54, 2012.
    8. J.D. Wolchok et al., "Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma", N Engl J Med, 369:122-33, 2013.
    9. M. Besser et al., "Respostas clínicas em um estudo de fase II usando transferência adotiva de linfócitos de infiltração tumoral em cultura de curto prazo em pacientes com melanoma metastático", Clin Cancer Res, 16:2646-55, 2010.
    10. N.P. Restifo et al., “Imunoterapia adotiva para o câncer: aproveitando a resposta das células T,” Nat Rev Immunol, 12:269-81, 2012.
    11. D.L. Porter et al., "Células T modificadas por receptor de antígeno quimérico na leucemia linfóide crônica", N Engl J Med 365:725-33, 2011.

    Correção (2 de abril de 2014): Esta história foi atualizada de sua versão original para refletir corretamente que James Allison é o atual presidente do Departamento de Imunologia do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, e não todo o centro de pesquisa para refletir aquele T modificado células, não células B, foram reinfundidas em pacientes com CLL e para refletir que as vacinas contra o câncer envolvem a cultura de células de um paciente com antígenos tumorais genéricos que não são específicos para o tumor do paciente. O cientista lamenta os erros.


    An Elegant Defense: The Extraordinary New Science of the Imune System: A Tale in Four Lives Kindle Edition

    & # 8220Richtel brilhantemente borra as linhas entre cartilha de biologia, texto histórico médico e a história tradicional do paciente em primeira pessoa. . Richtel utiliza seu olho de repórter & # 8217s para a condição humana. & # 8221 - Washington Post

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    & # 8220Uma jornada notável de exploração dentro do corpo humano. & # 8230 Ricamente informativo e envolvente. & # 8230 Eminentemente legível e com tantas lições importantes, & # 160Uma Defesa Elegante& # 160 vale bem a pena um & # 8217s investimento de tempo. & # 8221 - Conscientização da prateleira

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    & # 8220Compelente. & # 8230 Richtel desmistifica com entusiasmo e compaixão a ciência e a história de uma das paisagens mais complicadas e incompreendidas da biologia humana. & # 8230 Uma celebração da vida e da jornada que todos nós compartilhamos. & # 8221 - Washington Independent Review of Books

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    & # 8220 Um relato profundamente relatado de como funciona o sistema imunológico. & # 8230 Richtel tece pesquisa densa e complexa em suspense e drama humano que seu livro lê, às vezes, como um romance de mistério angustiante. & # 8221 - Revista Espiritualidade e Saúde

    & # 8220 Um relato difícil de colocar do corpo & # 8217s primeira linha de defesa. & # 8221 - Publishers Weekly

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    & # x22Livros como & # 160Uma Defesa Elegante& # 160dar aos leitores convencionais insights sobre esse processo, insights que vão mais fundo do que aqueles que um livro pode fornecer. Quando entendermos como a ciência realmente funciona, talvez sejamos um pouco menos suscetíveis a seduções anticientíficas. As elegantes analogias de Richtel e as histórias humanas convincentes nos ajudarão a lembrar os conceitos básicos da imunologia moderna muito depois de o jargão e as siglas terem sido esquecidos. & # X22 - Comentário

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    Da contracapa

    Magnificamente relatado e elaborado com alma, Uma Defesa Elegante é uma exploração épica e inédita do sistema imunológico humano e dos segredos da saúde, pelo Prêmio Pulitzer & # 8211vencedor New York Times jornalista Matt Richtel

    Um paciente com câncer terminal ressurge da sepultura. Uma maravilha médica desafia o HIV. Duas mulheres com autoimunidade descobrem que seus próprios corpos se voltaram contra elas. Uma Defesa Elegante unicamente entrelaça essas histórias íntimas com a busca de séculos da ciência & # 8217s para desvendar os mistérios da doença e da saúde e ilumina o sistema imunológico como nunca antes.

    O sistema imunológico é a rede de defesa essencial do nosso corpo, um guardião que luta vigilantemente contra doenças, cura feridas, mantém a ordem e o equilíbrio e nos mantém vivos. Sua legião de soldados de infantaria microscópicos & # 8212 de células T a & # 8220 assassinos naturais & # 8221 & # 8212 patrulha nosso corpo, ligados por uma rede de comunicações quase instantânea. Ele foi aprimorado pela evolução ao longo de milênios para enfrentar uma variedade quase infinita de ameaças. & # 160

    Apesar de toda a sua surpreendente complexidade, no entanto, o sistema imunológico pode ser facilmente comprometido por fadiga, estresse, toxinas, idade avançada e nutrição deficiente & # 8212 marcos da vida moderna & # 8212 e até mesmo por higiene excessiva. Paradoxalmente, é uma arma milagrosa frágil que pode atingir nossos próprios corpos com resultados surpreendentes, levando hoje a níveis epidêmicos de doenças auto-imunes.

    Richtel orienta facilmente os leitores em um conto de detetive científico sinuoso da Peste Negra aos avanços do século XX em vacinação e antibióticos, para os laboratórios de ponta que estão revolucionando a imunologia & # 8212 - talvez a história médica mais extraordinária e consequente de nosso tempo. A base construída por Richtel torna acessíveis as revelações sobre a imunoterapia contra o câncer, o microbioma e os tratamentos auto-imunes que estão mudando milhões de vidas. Uma Defesa Elegante também captura em detalhes vívidos como essas terapias poderosas, junto com nosso comportamento e ambiente, interagem com o sistema imunológico, muitas vezes para o bem, mas sempre em um fio de navalha que pode desequilibrar este notável sistema.

    Baseando-se em seu relatório inovador para o New York Times e com base em novas entrevistas extensas com dezenas de cientistas de renome mundial, Matt Richtel produziu um livro marcante, igualmente uma investigação sobre os enigmas mais profundos da sobrevivência e um conto profundamente humano que é comovente trazido à vida através dos olhos de seus quatro personagens principais , cada um dos quais ilumina uma faceta essencial de nossa & # 8220 defesa elegante. & # 8221

    --Este texto refere-se a uma edição esgotada ou indisponível deste título.

    Sobre o autor

    Matt Richtel é um Prêmio Pulitzer e ganhador do prêmio # 8211 New York Times repórter e autor de não-ficção e mistério de best-seller. Ele mora em San Francisco com sua esposa, Meredith, uma neurologista, e seus dois filhos. Em seu tempo livre, ele joga tênis e piano e escreve canções (não muito boas). Visite-o online em www.mattrichtel.wordpress.com.

    --Este texto refere-se a uma edição esgotada ou indisponível deste título.


    Imunidade inata

    A imunidade inata é um mecanismo de defesa não específico para o antígeno que o hospedeiro usa imediatamente ou dentro de algumas horas após a exposição a quase qualquer micróbio. Essa é a imunidade com a qual a pessoa nasce e é a resposta inicial do corpo para eliminar os micróbios e prevenir a infecção. A imunidade inata pode ser dividida em imunidade inata imediata e imunidade inata induzida precocemente.

    Imunidade inata imediata começa 0 a 4 horas após a exposição a um agente infeccioso e envolve a ação de moléculas antimicrobianas pré-formadas solúveis que circulam no sangue, são encontradas nos fluidos do tecido extracelular e são secretadas pelas células epiteliais. Esses incluem:

    • enzimas e peptídeos antimicrobianos
    • proteínas do sistema complemento e
    • barreiras anatômicas à infecção, remoção mecânica de micróbios e antagonismo bacteriano pela microbiota normal do corpo

    Essas moléculas de defesa inatas pré-formadas serão discutidas em maiores detalhes posteriormente nesta unidade.

    Imunidade inata induzida precocemente começa 4 - 96 horas após a exposição a um agente infeccioso e envolve o recrutamento de células de defesa como resultado de padrões moleculares associados a patógenos ou ligação de PAMPS a receptores de reconhecimento de padrões ou PRRs. Essas células de defesa recrutadas incluem:

    • células fagocíticas: leucócitos, como neutrófilos, eosinófilos e monócitos, tecido, células fagocíticas no tecido, como macrófagos
    • células que liberam mediadores inflamatórios: células inflamatórias no tecido, como macrófagos e mastócitos, leucócitos, como basófilos e eosinófilos e
    • células natural killer (células NK).

    Ao contrário da imunidade adaptativa, a imunidade inata não reconhece todos os antígenos possíveis. Em vez disso, ele é projetado para reconhecer moléculas compartilhadas por grupos de micróbios relacionados que são essenciais para a sobrevivência desses organismos e não são encontrados associados a células de mamíferos. Essas moléculas microbianas únicas são chamadas de padrões moleculares associados a patógenos ou PAMPS e incluem LPS da parede celular gram-negativa, peptidoglicano e ácidos lipotecóicos da parede celular gram-positiva, o açúcar manose (um açúcar terminal comum em glicolipídeos e glicoproteínas microbianas, mas raro em humanos), DNA CpG não metilado bacteriano e viral, flagelina bacteriana, o aminoácido N-formilmetionina encontrado em proteínas bacterianas, RNA de fita dupla e fita simples de vírus e glucanos de paredes celulares de fungos. Além disso, moléculas exclusivas exibidas em células humanas estressadas, feridas, infectadas ou transformadas também atuam como PAMPS. (Como todos os micróbios, não apenas micróbios patogênicos, possuem PAMPs, os padrões moleculares associados a patógenos são às vezes referidos como padrões moleculares associados a micróbios ou MAMPs.)

    A maioria das células de defesa do corpo tem receptores de reconhecimento de padrões ou PRRs para esses PAMPS comuns (ver Figura ( PageIndex <1> )) e, portanto, há uma resposta imediata contra o microorganismo invasor. Os padrões moleculares associados a patógenos também podem ser reconhecidos por uma série de receptores solúveis de reconhecimento de padrões no sangue que funcionam como opsoninas e iniciam as vias do complemento. Ao todo, acredita-se que o sistema imunológico inato reconheça aproximadamente 103 desses padrões moleculares microbianos.

    Exemplos de imunidade inata incluem barreiras anatômicas, remoção mecânica, antagonismo bacteriano, substâncias químicas de defesa não específicas do antígeno, as vias do complemento, fagocitose, inflamação, febre e a resposta de fase aguda. Nesta unidade, examinaremos cada um deles com mais detalhes.


    Conclusões

    A vitamina D tem funções importantes além das da homeostase óssea e do cálcio, que incluem a modulação das respostas imunes inatas e adaptativas. A deficiência de vitamina D é prevalente em doenças autoimunes. As células do sistema imunológico são capazes de sintetizar e responder à vitamina D. As células imunológicas em doenças autoimunes são responsivas aos efeitos de melhoria da vitamina D, sugerindo que os efeitos benéficos da suplementação de indivíduos deficientes em vitamina D com doenças autoimunes podem se estender além dos efeitos nos ossos e homeostase do cálcio.


    School of Medicine Columbia

    Estamos principalmente envolvidos no ensino, pesquisa e serviço. Nossa pesquisa é bem financiada por doações de fontes federais, como o National Institutes of Health e de fundações privadas. Esse apoio resultou em publicações de alta qualidade em revistas científicas, bem como apresentações em conferências regionais, nacionais e internacionais.

    Abordagem interdisciplinar

    Nosso departamento oferece um ambiente de pesquisa altamente interativo, propício a colaborações em projetos de pesquisa interdisciplinares e multidisciplinares com outros em nossa escola, universidade e além, conforme evidenciado por centros com financiamento externo e bolsas de projetos de programas.

    Serviço

    Nosso corpo docente dirige núcleos de última geração, como Citometria de Fluxo e Classificação. Nossos outros recursos compartilhados incluem equipamentos e tecnologia de ponta para Microscopia Avançada, –Omics (Genômica, Epigenômica, Transcriptômica e Tecnologia de Microbiome) e estudos de Perfil Metabólico. Convidamos você a nos visitar para ver nossos equipamentos e recursos em primeira mão.

    Faculdade

    Nossos professores são líderes reconhecidos em seus campos. Eles são nomeados para comitês de revisão de subsídios nacionais e internacionais, ocupam cargos em sociedades científicas, organizam conferências e atuam em painéis nomeados pelo governo e conselhos editoriais de revistas científicas. Eles participam de cursos de ensino principalmente para alunos de medicina e graduação, bem como para alunos de pós-bacharelado e assistentes médicos.

    Cursos básicos

    Um curso de sete horas de crédito, semestre de outono, segundo ano cobrindo aspectos básicos e clínicos da microbiologia e imunologia no que se refere a bactérias, vírus, fungos e parasitas. Os agentes infecciosos são discutidos em relação à sua morfologia, biologia, epidemiologia e patogênese.

    Ressalta-se o papel dos sistemas imunológicos específicos e inespecíficos na defesa contra infecções e doenças, bem como na causalidade das doenças (imunopatogênese). Uma seção do curso é dedicada a tópicos especiais em doenças infecciosas. Os métodos primários de instrução incluem palestra, discussão / apresentação baseada em casos, exercícios de resolução de problemas orientados para o paciente, correlações clínicas e laboratório. Os modos de avaliação incluem exame escrito departamental de múltipla escolha e uma avaliação da participação em exercícios de resolução de problemas, discussões de estudos de caso e exercícios de laboratório simulados por computador.

    Um curso de segundo ano de dois semestres, sete horas de crédito (PAMB 641 - outono) e seis horas de crédito (PAMB 642 - primavera), que fornece aos alunos uma compreensão dos mecanismos básicos das doenças, a resposta do corpo às essas doenças e a manifestação dessas alterações nos sinais, sintomas e testes do paciente em sistemas de órgãos específicos. Os métodos primários de instrução incluem palestras e discussão em pequenos grupos. Os modos de avaliação incluem um exame de matéria da NBME e exames departamentais de múltipla escolha.

    Este curso de pós-graduação cobre os componentes do sistema imunológico, incluindo o sistema imunológico inato e adaptativo, suas funções e interações. Tópicos sobre desregulação do sistema imunológico e consequências relacionadas a doenças e saúde estão incluídos. Tópicos atuais de interesse em imunologia também são abordados. No geral, os alunos obterão um conhecimento avançado do sistema imunológico.

    Ao final deste curso, o aluno demonstrará conhecimento e compreensão em:

    1. os componentes do sistema imunológico e suas funções.
    2. interações entre os componentes do sistema imunológico.
    3. desregulação do sistema imunológico e consequências.
    4. resposta imunológica durante a saúde e a doença.

    Neste curso, os alunos aprendem e entendem os seguintes tópicos:

    • Apoptose e suas implicações em doenças neurodegenerativas e malignas
    • Proteômica na ciência biomédica
    • Conceitos básicos de células-tronco e seus papéis nas doenças
    • Papéis das proteínas G na sinalização celular em vários processos de doenças
    • desenvolvimento de abordagens de terapia gênica e terapêutica baseada em terapia gênica para aplicações básicas e clínicas

    É necessário um mínimo de 4 alunos para conduzir este curso.

    Neste curso, os alunos aprendem e entendem os seguintes tópicos:

    • Componentes básicos de diferentes doenças neoplásicas e patologia geral da neoplasia
    • Mecanismos de metástase, oncogenes, genes supressores de tumor e telomerase
    • Malignidades relacionadas à AIDS
    • Vias de sinalização no câncer
    • Apoptose de vírus tumorais de DNA e RNA e câncer
    • Células-tronco e câncer
    • Epidemiologia e quimioprevenção do câncer de vacinas contra HPV
    • Carcinogênese ambiental
    • Modelos animais na pesquisa e quimioterapia do câncer

    É necessário um mínimo de 4 alunos para conduzir este curso.

    Este curso é oferecido nos semestres de outono e primavera, principalmente para alunos de pós-graduação com formação em imunologia básica. O formato do curso é como um clube de periódicos, em que 2-3 artigos serão discutidos semanalmente na literatura atual de imunologia que apareceu em periódicos de alto impacto como Science, Nature, Nature Medicine, Nature Immunology, Proceedings of the National Academy of Sciences, EUA, Journal of Experimental Medicine, Journal of Immunology, Cell and Immunity.

    A discussão do artigo científico incluirá Introdução, Materiais e Métodos, Resultados, Discussão e Bibliografia. Um dos aspectos mais importantes deste curso é treinar o aluno para criticar a pesquisa e melhorar a qualidade de sua pesquisa, incorporando novos conceitos e técnicas.

    Este curso é projetado para fornecer aos alunos de pós-graduação uma base de conhecimento biomédica fundamental em patologia humana e uma introdução ao estudo do processo da doença. Será dada ênfase particular à etiologia, patogênese e descrição dos padrões patológicos macroscópicos e microscópicos que ocorrem durante o progresso e o resultado das principais doenças e condições humanas.

    Os alunos serão apresentados à abordagem experimental do desenvolvimento e subsequente tratamento eficaz de determinadas doenças, através da descrição de modelos animais simulando patologias relacionadas. Com o conhecimento da histologia normal e ganhando familiaridade com as aparências microscópicas por meio de uma experiência prática em pequenos grupos de laboratório, os alunos desenvolverão habilidades de observação e descrição e, por fim, aprofundarão sua compreensão dos mecanismos subjacentes da doença. Pela descrição das metodologias experimentais, incluindo os modelos murinos de várias doenças, eles irão formular a abordagem causal no estudo da doença.

    Grupos de foco da área de pesquisa

    Os interesses de pesquisa do nosso corpo docente enquadram-se nos seguintes grupos temáticos principais.

    Expandir todas as doenças inflamatórias e autoimunes

      - Regulação epigenética de doenças inflamatórias e autoimunes, incluindo esclerose múltipla e hepatite autoimune. - Efeito do microbioma em doenças inflamatórias como colite, obesidade e câncer. - Papel da inflamação induzida por macrófagos no câncer de cólon. - Visando a inflamação da pele na dermatite atópica. - Interação da deficiência de anticorpos primários e inflamação causada pela disbiose do microbioma hospedeiro. - Papel do receptor de hidrocarboneto aril no lúpus, EM e diabetes. - Envolvimento do fator de necrose tumoral alfa produzido por macrófagos em modelos pré-clínicos de colite e câncer de cólon.
      - Efeito do exercício na obesidade e distúrbios metabólicos. - Mecanismos celulares e moleculares na indução da obesidade e síndrome metabólica. - Antagonistas dos receptores canabinóides no tratamento da obesidade. - Microbioma intestinal na obesidade. - Papel do exercício e da obesidade nos distúrbios de perda muscular.
      - Uso de quimioimunoterapia no tratamento de glioblastoma e neuroblastoma. - Ter como alvo o fosfato de esfingosina-1 em macrófagos e mastócitos para a terapia do câncer. - Papel do microRNA na indução de apoptose em células-tronco tumorais de neuroblastoma e melanoma. - Regulação epigenética do câncer de cólon por produtos vegetais. - Mecanismo molecular subjacente à carinogênese. - Carcinogênese induzida por H. pylori. - Caracterização da dor espontânea no câncer colorretal.
      - Estudos epigenômicos sobre os efeitos de produtos vegetais (resveratrol e canabinóides) no tratamento da esclerose múltipla, colite e obesidade. - Efeitos de suplementos dietéticos (indóis, etc.) na regulação do microbioma na colite, lesão pulmonar aguda, EM e obesidade. - Papel dos exercícios e produtos dietéticos (curcumina, quercetina e emodina) no câncer de mama e cólon, bem como na progressão do câncer induzida pela obesidade. - Eficácia terapêutica do resveratrol e outros ligantes AhR na EM, lúpus e diabetes. - Desenvolvimento de quercetina dietética para tratar distúrbios de perda muscular. Os efeitos de Ojeok-san nas interações neuro-imunes na dor visceral induzida pelo câncer.