Em formação

Qual é o mecanismo responsável por títulos de anticorpos detectáveis ​​de longa duração?


Pelo que entendi, quando a célula B ingênua encontra o antígeno correspondente a seus receptores e é ativada por uma célula T auxiliar, ela pode se diferenciar em 4 células plasmáticas, produzir muitos anticorpos e cometer apoptose, ou em 2 células de memória esperando para serem ativadas no na próxima vez que encontrarem o antígeno.

Por outro lado, a IgG pode ser detectada por muito tempo após a infecção. À medida que os anticorpos decaem, deve haver produção de IgGs a longo prazo para manter seu nível constante. Qual é o mecanismo por trás disso, se não houver infecções subsequentes?


Biologia de sistemas de vacinação para influenza sazonal em humanos

Aqui, usamos uma abordagem de biologia de sistemas para estudar as respostas inatas e adaptativas à vacinação contra a influenza em humanos durante três temporadas consecutivas de influenza. Nós estudamos adultos saudáveis ​​vacinados com a vacina trivalente inativada contra influenza (TIV) ou vacina viva atenuada contra influenza (LAIV). A TIV induziu títulos mais elevados de anticorpos e mais plasmablastos do que a LAIV. Em indivíduos vacinados com TIV, as assinaturas moleculares iniciais se correlacionaram e poderiam ser usadas para prever com precisão os títulos de anticorpos posteriores em dois estudos independentes. Notavelmente, a expressão da quinase CaMKIV no dia 3 foi inversamente correlacionada com títulos de anticorpos posteriores. A vacinação de camundongos deficientes em CaMKIV com TIV induziu títulos de anticorpos específicos ao antígeno aumentados, o que demonstrou um papel não apreciado para CaMKIV na regulação das respostas de anticorpos. Assim, abordagens de sistemas podem ser usadas para prever a imunogenicidade e fornecer novos insights mecanísticos sobre vacinas.

A vacinação anual é um dos métodos mais eficazes para prevenir a influenza 1. Atualmente, dois tipos de vacinas contra influenza sazonal estão licenciadas para uso nos EUA: vacina trivalente inativada contra influenza (TIV), administrada por injeção intramuscular e vacina viva atenuada contra influenza (LAIV), administrada por via intranasal. Essas vacinas contêm três cepas de vírus influenza que geralmente são alteradas anualmente com base nos resultados dos dados de vigilância global da influenza 2. A eficácia de uma vacina contra influenza, portanto, depende da combinação de antigenicidade entre a vacina e as cepas circulantes de influenza 3. Além disso, outros fatores, como idade e imunocompetência dos vacinados, bem como quantidades preexistentes de anticorpos derivados de infecção ou vacinação prévia, contribuem para os mecanismos que medeiam a eficácia das vacinas contra a influenza 1,2,4.

A vacinologia de sistemas surgiu como um campo interdisciplinar que combina medições de todo o sistema mais uma rede e modelagem preditiva aplicada à vacinologia 5. Uma abordagem de biologia de sistemas tem sido usada para identificar assinaturas de genes precoces que se correlacionam e podem ser usadas para prever respostas imunológicas posteriores em humanos vacinados com a vacina viva atenuada YF-17D contra febre amarela 6,7. O YF-17D é uma das vacinas mais bem-sucedidas já desenvolvidas 8,9, pois estimula a resposta imune inata polivalente 10 e a resposta imune adaptativa 11 que pode persistir por décadas após a vacinação 11. Embora abordagens de biologia de sistemas tenham sido usadas para prever a imunogenicidade de YF-17D 6,7, que é um vírus vivo de replicação, a extensão em que tais abordagens podem ser aplicadas para a previsão da imunogenicidade de vacinas inativadas é desconhecida. Além disso, ainda não está claro se as abordagens de sistemas podem ser usadas para prever a imunogenicidade das respostas de recordação. No caso da influenza, a resposta imune à vacinação é bastante reforçada pela história pregressa do receptor da vacina, tanto por infecções anteriores quanto por vacinações. Notavelmente, não foi testado se tais abordagens podem fornecer informações sobre os mecanismos imunológicos de ação das vacinas e ajudar na descoberta de novos correlatos de imunidade protetora. Para resolver essas questões, fizemos uma série de estudos clínicos durante as temporadas anuais de influenza em 2007, 2008 e 2009, nos quais vacinamos adultos jovens saudáveis ​​com TIV. Nosso objetivo era realizar uma caracterização detalhada das respostas inatas e adaptativas à vacinação com TIV para identificar assinaturas iniciais putativas que se correlacionavam com ou poderiam ser usadas para prever a imunogenicidade posterior e para obter um novo insight sobre os mecanismos subjacentes à imunogenicidade.

Os resultados de nossos estudos demonstram que as abordagens da biologia de sistemas podem de fato ser usadas para prever a imunogenicidade de uma vacina inativada como a TIV com até 90% de precisão. Notavelmente, a expressão no dia 3 de um dos genes na assinatura preditiva, que codifica a quinase CaMKIV, foi inversamente correlacionada com os títulos de anticorpos de inibição da hemaglutinação plasmática (HAI) no dia 28. Vacinação de deficientes em CaMKIV (Camk4 - / -) camundongos com TIV induziram títulos de anticorpos específicos ao antígeno aumentados, o que demonstrou um papel não apreciado para CaMKIV na regulação das respostas de anticorpos. Juntos, nossos resultados demonstram a utilidade da biologia de sistemas não apenas na previsão da imunogenicidade da vacina, mas também no oferecimento de novos insights sobre o mecanismo molecular das vacinas contra a gripe.


1. Vacinas Warp speed: a corrida global para desenvolver uma vacina COVID-19

No momento, existem mais de 187 vacinas candidatas sendo desenvolvidas contra COVID-19, com 44 em vários estágios de testes clínicos em humanos (Fig. 1) [1]. No momento em que este artigo foi escrito, os primeiros resultados dos testes clínicos de fase inicial que testaram 9 vacinas candidatas foram divulgados. As vacinas testadas representam uma ampla gama de tecnologias de plataforma (Fig. 2), incluindo vacinas de mRNA de Moderna [2] e Pfizer / BioNTech [3], vacinas baseadas em vetores adenovirais de CanSino [4], Oxford [5], Gamaleya Research Instituto da Rússia [6] e Janssen / Beth Israel [7], uma vacina de proteína recombinante com adjuvante da Novavax [8] e duas vacinas de vírus inativados [9,10]. Os resultados dos testes clínicos de fase inicial dessas vacinas candidatas são discutidos a seguir. Em geral, os resultados desses estudos sugerem que a vacinação foi relativamente segura e razoavelmente bem tolerada. É importante ressaltar que todas as modalidades de vacinação induziram títulos de Ab de ligação ELISA detectáveis, bem como níveis variáveis ​​de títulos de Ab neutralizantes. Os resultados encorajadores desses estudos são discutidos em detalhes abaixo, mas apesar do ritmo sem precedentes (& # x0201cwarp speed & # x0201d) em que essas vacinas estão sendo desenvolvidas, ainda não se verificou nos ensaios de eficácia de fase 3, quão eficazes essas vacinas serão . Os dados de eficácia do ensaio de fase 3 de algumas das principais vacinas candidatas são esperados nas próximas semanas a meses.

Vacinas candidatas COVID-19 em avaliação clínica até o momento. Os números representam o número de vacinas candidatas dessa tecnologia de plataforma atualmente em testes clínicos.

Plataformas de vacinas atuais de vacinas candidatas COVID-19.

No entanto, a grande maioria desses esforços de vacina é baseada na ideia de induzir anticorpos neutralizantes (nAb), mas um grande desafio é induzir uma alta magnitude e durabilidade dos títulos de nAb. Além disso, não se sabe qual magnitude de nAb é necessária para proteção, ou qual seria a durabilidade das respostas de nAb. Portanto, vários esforços estão em andamento para avaliar adjuvantes para induzir respostas nAb intensificadas e duráveis ​​para as vacinas candidatas COVID-19 principais. Além disso, existem grandes obstáculos no que diz respeito às estratégias de teste atuais que levam as vacinas aos ensaios clínicos. O pipeline de desenvolvimento de vacina tradicional envolvendo testes pré-clínicos em camundongos e primatas não humanos, seguido por testes em humanos nas fases 1, 2, 3 de ensaios clínicos, pode levar vários anos, às vezes até 15 anos, e custar várias centenas de milhões de dólares por vacina [11,12]. Portanto, esse pipeline tradicional é insustentável ao avaliar uma infinidade de conceitos de vacinas para atender às necessidades urgentes apresentadas pela pandemia e precisa ser modificado para atender à alta demanda atual. Para esse fim, avanços recentes em vacinologia de sistemas fornecem uma estratégia para identificar assinaturas de imunidade e eficácia da vacina que podem ser usadas para rastrear muitos conceitos de vacina COVID-19 antes de seus avanços em ensaios de fase 2 e fase 3 maiores. Nesta revisão, discutimos as facetas conhecidas da imunidade natural e induzida por vacina e oferecemos alguns conceitos imunológicos que precisam ser considerados para o projeto racional de vacinas atuais e futuras contra COVID-19. Primeiramente, discutimos as evidências de imunidade natural induzida pela infecção por SARS-CoV-2, com foco nas respostas humorais e de células T. Em seguida, avaliamos as respostas imunes humoral e celular induzidas pelas vacinas candidatas testadas em ensaios clínicos em humanos, seguido por uma discussão sobre proteção contra infecção com base em estudos pré-clínicos em primatas não humanos. A seguir, discutimos como outros conceitos imunológicos, como células T de memória residentes e imunidade treinada, podem ser aproveitados para induzir uma resposta imunológica mais sinérgica e robusta à infecção. Além disso, discutimos o potencial dos adjuvantes na melhoria da imunidade induzida pela vacina. Por fim, encerramos com uma discussão sobre como as técnicas de biologia de sistemas podem ser usadas para acelerar o teste de vacinas e ajudar a identificar mais candidatos com alto potencial de eficácia e segurança.


A pandemia COVID-19 causou mais de 152 milhões de casos de infecção e 3,2 milhões de mortes em todo o mundo. As respostas de anticorpos humanos aos antígenos de pico SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19 podem ser sustentadas por vários meses após a infecção (1 & # x02013 5). No entanto, variantes recentemente identificadas de preocupação (VOCs) exibem maior transmissibilidade e resistência à imunidade anterior, pois o SARS-CoV-2 continua a se adaptar ao hospedeiro humano (6, 7). Uma dessas variantes, B.1.1.7, emergiu do sudeste da Inglaterra em outubro de 2020 e foi responsável por dois terços das novas infecções em Londres em dezembro de 2020, com uma taxa de transmissão mais elevada (43 & # x0201390%) e risco de mortalidade (32 & # x02013104%) do que as cepas em circulação anteriormente (8 & # x02013 11). Outras variantes, como B.1.351 e P.1, também se tornaram prevalentes em três províncias da África do Sul e em Manaus, Brasil, respectivamente (7, 12 e # x02013 14). Uma nova variante, B.1.617, está causando uma segunda onda de COVID-19 na Índia (15). O aumento dos COVs SARS-CoV-2 e sua rápida disseminação em todo o mundo provavelmente resultarão em mais casos de infecção, hospitalizações e potencialmente mais mortes, sobrecarregando ainda mais os recursos de saúde (14).

Até o momento, oito vacinas COVID-19 foram aprovadas para uso emergencial em humanos, com mais de 90 candidatos avaliados em várias fases de ensaios clínicos (16). Com exceção de vacinas de virião inteiro inativadas, diversas plataformas têm sido usadas para entregar o pico de SARS-CoV-2 recombinante, como lipossomas encapsulantes de mRNA (por exemplo, BNT162b2 e mRNA-1273), vetores de adenovírus (por exemplo, ChAdOx1 nCoV- 19 [AZD1222], CTII-nCoV, Sputnik V e Ad26.COV2.S) e picos ligados a micelas (por exemplo, NVX-CoV2373). Essas vacinas demonstraram eficácia de 65 & # x0201396% em ensaios de Fase 3, com morbidade e mortalidade mais baixas associadas à doença COVID-19 (17 & # x02013 21). No entanto, uma perda notável de eficácia da vacina contra novas variantes de SARS-CoV-2 foi relatada por causa de mutações de pico no domínio de ligação ao receptor (RBD, por exemplo, K417N, E484K e N501Y), domínio N-terminal (NTD, por exemplo, L18F, D80A, D215G e & # x00394242 & # x02013244) e outras regiões que são críticas para a estabilidade do pico (por exemplo, D614G) (7, 22 & # x02013 29). Entre os VOCs circulantes, a linhagem B.1.351 parecia ser mais resistente à neutralização por plasma convalescente (9,4 vezes) e soros de vacina (10,3 a 12,4 vezes) (30), enquanto um menor grau de redução foi observado para uma variante inicial , B.1.1.7 (31, 32). Com base nessas descobertas, foi sugerido que as vacinas precisariam ser atualizadas periodicamente para manter a proteção contra a SARS-CoV-2 em rápida evolução (25, 33, 34). Isso levanta a preocupação de que a imunidade de rebanho pode não ser alcançável com as vacinas atuais e destaca a necessidade de desenvolver vacinas que podem desencadear uma resposta de anticorpo amplamente neutralizante (bNAb) às variantes do SARS-CoV-2 (25, 29). Conforme relatado anteriormente (35 & # x02013 43), a produção de uma resposta de bNAb depende de reações do centro germinativo (GC) de longa duração para ativar as células B precursoras, estimular a maturação de afinidade e formar a memória imunológica de longo prazo. A retenção e apresentação de antígenos nos folículos linfonodais são fundamentais para a indução de reações GC de longa duração (35, 37, 44, 45) e devem ser consideradas no desenvolvimento de vacinas produtoras de bNAb (46).

Nós investigamos anteriormente a causa da metaestabilidade do pico de SARS-CoV-2 e projetamos racionalmente o pico S2G & # x00394HR2, que foi exibido em três plataformas de nanopartícula de proteína de automontagem (SApNP), incluindo ferritina (FR) 24-mer e E2p e I3 & # x0201301v9 60-mers, como candidatos à vacina COVID-19 (47). No presente estudo, investigamos a resposta de NAb induzida por vacina aos VOCs SARS-CoV-2 e o mecanismo pelo qual as vacinas SApNP (por exemplo, I3 & # x0201301v9) geram tal resposta. Examinamos primeiro a atividade neutralizante do plasma de camundongo de nosso estudo anterior (47) contra três variantes representativas do SARS-CoV-2, B.1.1.7, B.1.351 e P.1. O plasma de camundongo induzido pelo I3 & # x0201301v9 SApNP de apresentação de espículas neutralizou potentemente todas as três variantes com títulos comparáveis ​​à cepa de tipo selvagem, Wuhan-Hu-1. Quando uma via de injeção diferente foi testada na imunização de camundongos, E2p e I3 & # x0201301v9 SApNPs sustentaram títulos de neutralização contra os três VOCs, mesmo em uma dosagem baixa de 3,3 & # x003bcg, enquanto uma redução significativa da neutralização de plasma foi observada para o pico solúvel. Em seguida, examinamos o efeito adjuvante nas respostas humorais e de células T induzidas pela vacina para o I3 & # x0201301v9 SApNP. Enquanto o grupo sem adjuvante produziu títulos neutralizantes detectáveis, adjuvantes convencionais, como hidróxido de alumínio (AH) e fosfato (AP), aumentaram os títulos em 8,6 a 11,3 vezes (ou 9,6 a 12,3 vezes). Os adjuvantes que têm como alvo o estimulador de genes do interferon (STING) e as vias do receptor Toll-like 9 (TLR) aumentaram a neutralização em 21 a 35 vezes, isoladamente ou em combinação com AP, além de uma resposta celular influenciada por Th1. Em seguida, realizamos a classificação de uma única célula para isolar 20 anticorpos monoclonais (mAbs) de RBD, spike e I3 & # x0201301v9 camundongos imunizados com SApNP. Esses mAbs eram de diversas linhagens de células B, das quais algumas neutralizaram a cepa SARS-CoV-2 do tipo selvagem e três VOCs com potência equivalente. Por último, investigamos como os SApNPs se comportam em nódulos linfáticos e induzem GCs, caracterizando a distribuição da vacina e as respostas imunológicas nos níveis intra-orgânico, intracelular e intercelular no modelo de camundongo. O I3 & # x0201301v9 SApNP de apresentação de espículas mostrou retenção 6 vezes mais longa, apresentação 4 vezes maior em dendritos de células dendríticas foliculares e reações GC 5 vezes mais altas. Nanopartículas de proteínas intactas em tecidos de linfonodos foram visualizadas por microscopia eletrônica de transmissão (TEM). Nosso estudo demonstra que uma vacina SApNP de apresentação de pico pode conferir ampla proteção contra diversas variantes do SARS-CoV-2.


Aquisição de respostas de células B de memória de longa duração à proteína-8 de superfície de merozoíta em indivíduos com infecção por Plasmodium vivax

Fundo: A capacidade de um antígeno da malária para induzir respostas imunológicas eficazes e duradouras é importante para o desenvolvimento de uma vacina protetora contra a malária. A proteína-8 da superfície do merozoíta Plasmodium vivax (PvMSP8) demonstrou ser imunogênica em infecções naturais por P. vivax e produz imunidade mediada por células e anticorpos. Assim, PvMSP8 foi proposto como um candidato a vacina após fusão com outros antígenos de merozoíta no projeto de vacina de estágio sanguíneo. Aqui, as respostas de longo prazo de anticorpos e células B de memória (MBCs) específicas para PvMSP8 em indivíduos foram monitoradas em um estudo de coorte longitudinal.

Métodos: Ambos os levantamentos transversais e estudos de coorte foram utilizados para explorar a persistência de respostas de anticorpos e MBC a PvMSP8. Os títulos de anticorpos foram detectados em indivíduos com doença aguda e naqueles que se recuperaram de uma infecção por 4 anos. O epítopo do peptídeo dominante de PvMSP8 reconhecido por anticorpos adquiridos naturalmente foi examinado para observar a durabilidade da resposta de anticorpos pós-infecção. MBCs específicos para PvMSP8 também estavam em indivíduos 4 anos após a infecção usando um ensaio de immunospot ligado a enzima.

Resultados: A prevalência de anticorpos para PvMSP8 foi alta durante e após a infecção. Os níveis de anticorpos em respondedores individuais foram monitorados por até 12 meses após a infecção e mostraram que a maioria dos pacientes manteve sua resposta soropositiva. Curiosamente, as respostas do anticorpo anti-PvMSP8 persistiram de forma estável em alguns pacientes que se recuperaram de uma infecção por 4 anos. MBCs positivos para PvMSP8 também foram detectados 4 anos após a infecção. No entanto, a análise desses indivíduos não mostrou correlação com a presença ou título de anticorpos circulantes.

Conclusão: PvMSP8 tinha a capacidade de induzir uma resposta imune humoral de longo prazo. Os anticorpos e MBCs específicos para este antígeno se desenvolveram e persistiram em indivíduos que adquiriram uma infecção natural por P. vivax. A inclusão do antígeno PvMSP8 no projeto de vacina de estadiamento sanguíneo deve ser considerada.

Palavras-chave: Células B de memória Proteína de superfície de merozoíta 8 Plasmodium vivax.


Conteúdo

Para entrar nas células, as partículas virais e as bactérias intracelulares usam moléculas em suas superfícies para interagir com os receptores da superfície celular de sua célula-alvo, o que lhes permite entrar na célula e iniciar seu ciclo de replicação. [5] Anticorpos neutralizantes podem inibir a infecciosidade ligando-se ao patógeno e bloquear as moléculas necessárias para a entrada na célula. Isso pode ser devido aos anticorpos que interferem estaticamente com os patógenos ou toxinas que se ligam aos receptores da célula hospedeira. No caso de uma infecção por vírus, os NAbs podem se ligar a glicoproteínas de vírus com envelope ou proteínas do capsídeo de vírus sem envelope. Além disso, os anticorpos neutralizantes podem agir evitando que as partículas sofram alterações estruturais, muitas vezes necessárias para a entrada bem-sucedida na célula. Por exemplo, anticorpos neutralizantes podem prevenir mudanças conformacionais de proteínas virais que medeiam a fusão da membrana necessária para a entrada na célula hospedeira. [5] Em alguns casos, o vírus é incapaz de infectar, mesmo após a dissociação do anticorpo. O complexo patógeno-anticorpo é eventualmente absorvido e degradado por macrófagos. [6]

Os anticorpos neutralizantes também são importantes para neutralizar os efeitos tóxicos das toxinas bacterianas. Um exemplo de anticorpo neutralizante é a antitoxina diftérica, que pode neutralizar os efeitos biológicos da toxina diftérica. [7] Anticorpos neutralizantes não são eficazes contra bactérias extracelulares, pois a ligação de anticorpos não impede a replicação das bactérias. Aqui, o sistema imunológico usa outras funções dos anticorpos, como opsonização e ativação do complemento, para matar as bactérias. [8]

Diferença entre anticorpos neutralizantes e anticorpos de ligação Editar

Nem todos os anticorpos que se ligam a uma partícula patogênica são neutralizantes. Os anticorpos não neutralizantes, ou anticorpos de ligação, ligam-se especificamente ao patógeno, mas não interferem na sua infecciosidade. Isso pode ser porque eles não se ligam à região certa. Anticorpos não neutralizantes podem ser importantes para sinalizar a partícula para células imunes, sinalizando que ela foi direcionada, após o que a partícula é processada e, conseqüentemente, destruída pelas células imunes recrutadas. [9] Anticorpos neutralizantes, por outro lado, podem neutralizar os efeitos biológicos do antígeno sem a necessidade de células imunológicas. Em alguns casos, anticorpos não neutralizantes ou quantidades insuficientes de anticorpos neutralizantes que se ligam a partículas de vírus podem ser utilizados por algumas espécies de vírus para facilitar a absorção em suas células hospedeiras. Este mecanismo é conhecido como realce dependente de anticorpos. [10] Foi observado para o vírus da dengue e o vírus Zika. [11]

Os anticorpos são produzidos e secretados pelas células B. Quando as células B são produzidas na medula óssea, os genes que codificam os anticorpos sofrem recombinação genética aleatória (recombinação V (D) J), o que resulta em cada célula B madura produzindo anticorpos que diferem em sua sequência de aminoácidos na ligação ao antígeno região. Portanto, cada célula B produz anticorpos que se ligam especificamente a diferentes antígenos. [12] Uma grande diversidade no repertório de anticorpos permite que o sistema imunológico reconheça uma infinidade de patógenos que podem vir em todas as formas e tamanhos diferentes. Durante uma infecção, apenas os anticorpos que se ligam ao antígeno patogênico com alta afinidade são produzidos. Isso é conseguido pela seleção clonal de um único clone de célula B: as células B são recrutadas para o local da infecção detectando interferons que são liberados pelas células infectadas como parte da resposta imune inata. As células B exibem receptores de células B em sua superfície celular, que é apenas o anticorpo ancorado à membrana celular. Quando o receptor de células B se liga ao seu antígeno cognato com alta afinidade, uma cascata de sinalização intracelular é acionada. Além de se ligarem a um antígeno, as células B precisam ser estimuladas por citocinas produzidas por células T auxiliares como parte da resposta celular do sistema imunológico contra o patógeno. Uma vez que uma célula B está totalmente ativada, ela se prolifera rapidamente e se diferencia em células plasmáticas. As células plasmáticas secretam então o anticorpo específico do antígeno em grandes quantidades. [13] Após um primeiro encontro com o antígeno por vacinação ou infecção natural, a memória imunológica permite uma produção mais rápida de anticorpos neutralizantes após a próxima exposição ao vírus.

Os vírus usam uma variedade de mecanismos para evitar anticorpos neutralizantes. [14] Os genomas virais sofrem mutações em alta taxa. As mutações que permitem que os vírus evitem um anticorpo neutralizante serão selecionadas e, portanto, prevalecerão. Por outro lado, os anticorpos também evoluem simultaneamente por maturação de afinidade durante o curso de uma resposta imune, melhorando assim o reconhecimento de partículas virais. As partes conservadas das proteínas virais que desempenham um papel central na função viral têm menos probabilidade de evoluir ao longo do tempo e, portanto, são mais vulneráveis ​​à ligação do anticorpo. No entanto, os vírus desenvolveram certos mecanismos para impedir o acesso estérico de um anticorpo a essas regiões, dificultando a ligação. [14] Os vírus com uma baixa densidade de proteínas estruturais de superfície são mais difíceis de se ligar aos anticorpos. [14] Algumas glicoproteínas virais são fortemente glicosiladas por glicanos ligados a N e O, criando um chamado escudo de glicano, que pode diminuir a afinidade de ligação do anticorpo e facilitar a evasão de anticorpos neutralizantes. [14] HIV-1, a causa da AIDS humana, usa ambos os mecanismos. [15] [16]

Os anticorpos neutralizantes são usados ​​para imunização passiva e podem ser usados ​​para pacientes, mesmo que eles não tenham um sistema imunológico saudável. No início do século 20, os pacientes infectados foram injetados com anti-soro, que é o soro do sangue de um paciente previamente infectado e recuperado contendo anticorpos policlonais contra o agente infeccioso. Isso mostrou que os anticorpos podem ser usados ​​como um tratamento eficaz para infecções virais e toxinas. [17] O anti-soro é uma terapia muito rudimentar, porque os anticorpos no plasma não são purificados ou padronizados e o plasma sanguíneo pode ser rejeitado pelo doador. [18] Como depende da doação de pacientes recuperados, não pode ser facilmente ampliado. No entanto, a soroterapia hoje ainda é usada como a primeira linha de defesa durante um surto, pois pode ser obtida com relativa rapidez. [19] [20] A terapia com soro mostrou reduzir a mortalidade em pacientes durante a pandemia de gripe suína de 2009. [21] e a epidemia do vírus Ebola na África Ocidental. [22] Ele também está sendo testado como possível tratamento para COVID-19. [23] [24] A terapia com imunoglobulina, que usa uma mistura de anticorpos obtidos de pessoas saudáveis, é administrada a pacientes imunodeficientes ou imunossuprimidos para combater infecções.

Para um tratamento mais específico e robusto, podem ser usados ​​anticorpos policlonais ou monoclonais (mAb) purificados. Os anticorpos policlonais são conjuntos de anticorpos que têm como alvo o mesmo patógeno, mas se ligam a epítopos diferentes. Os anticorpos policlonais são obtidos de doadores humanos ou animais que foram expostos ao antígeno. O antígeno injetado nos animais doadores pode ser desenhado de forma a produzir preferencialmente anticorpos neutralizantes. [25] Anticorpos policlonais têm sido usados ​​como tratamento para citomegalovírus (CMV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da raiva, vírus do sarampo e vírus sincicial respiratório (RSV). [18] A antitoxina diftérica contém anticorpos policlonais contra a toxina diftérica. [26] Ao tratar com anticorpos que se ligam a vários epítopos, o tratamento ainda é eficaz mesmo se o vírus sofrer mutação e um dos epítopos mudar na estrutura. No entanto, devido à natureza da produção, o tratamento com anticorpos policlonais sofre de variação de lote para lote e baixos títulos de anticorpos. [25] Anticorpos monoclonais, por outro lado, todos se ligam ao mesmo epítopo com alta especificidade. Podem ser produzidos com a tecnologia Hybridoma, que permite a produção de mAbs em grandes quantidades. [17] Os mAbs contra infecções param de funcionar quando o vírus sofre mutação no epítopo que é direcionado pelos mAbs ou quando várias cepas estão circulando. Exemplos de drogas que usam anticorpos monoclonais incluem ZMapp contra Ebola [27] e Palivizumab contra RSV. [28] Muitos mABs contra outras infecções estão em ensaios clínicos. [17]

Os anticorpos neutralizantes também desempenham um papel na imunização ativa por vacinação. Ao compreender os locais de ligação e a estrutura de anticorpos neutralizantes em uma resposta imune natural, uma vacina pode ser racionalmente projetada de modo que estimule o sistema imunológico a produzir anticorpos neutralizantes e não anticorpos de ligação. [29] [30] A introdução de uma forma enfraquecida de um vírus por meio da vacinação permite a produção de anticorpos neutralizantes pelas células B. Após uma segunda exposição, a resposta do anticorpo neutralizante é mais rápida devido à existência de células B de memória que produzem anticorpos específicos para o vírus. [31] Uma vacina eficaz induz a produção de anticorpos que são capazes de neutralizar a maioria das variantes de um vírus, embora a mutação do vírus que resulta na evasão do anticorpo possa exigir que as vacinas sejam atualizadas em resposta. [31] Alguns vírus evoluem mais rápido do que outros, o que pode exigir a necessidade de atualização das vacinas em resposta. Um exemplo bem conhecido é a vacina para o vírus da gripe, que deve ser atualizada anualmente para dar conta das cepas circulantes recentes do vírus. [14]

Os anticorpos neutralizantes também podem auxiliar no tratamento da esclerose múltipla. [2] Embora esse tipo de anticorpo tenha a capacidade de combater infecções retrovirais, em alguns casos ele ataca medicamentos administrados ao corpo que, de outra forma, tratariam a esclerose múltipla. Fármacos de proteína recombinante, especialmente aqueles derivados de animais, são comumente direcionados por anticorpos neutralizantes. Alguns exemplos são Rebif, Betaseron e Avonex. [2]

Métodos para detecção e quantificação de anticorpos neutralizantes Editar

Os ensaios de neutralização podem ser realizados e medidos de diferentes maneiras, incluindo o uso de técnicas como redução de placa (que compara contagens de placas de vírus em poços de controle com aquelas em culturas inoculadas), microneutralização (que é realizada em placas de microtitulação preenchidas com pequenas quantidades de soro) e ensaios colorimétricos (que dependem de biomarcadores que indicam a inibição metabólica do vírus). [32]

A maioria dos anticorpos neutralizantes produzidos pelo sistema imunológico são muito específicos para uma única cepa de vírus devido à maturação de afinidade pelas células B. [13] Alguns patógenos com alta variabilidade genética, como o HIV, mudam constantemente sua estrutura de superfície, de modo que os anticorpos neutralizantes com alta especificidade para a cepa antiga não podem mais se ligar à nova cepa do vírus. Essa estratégia de evasão imunológica impede que o sistema imunológico desenvolva memória imunológica contra o patógeno. [33] Os anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs), por outro lado, têm a capacidade especial de se ligar e neutralizar várias cepas de uma espécie de vírus. [34]

Os bNAbs foram inicialmente encontrados em pacientes com HIV. [35] No entanto, eles são bastante raros: um no local estudo de triagem mostrou que apenas 1% de todos os pacientes desenvolvem bNAbs contra o HIV. [36] Os bNABs podem neutralizar uma ampla variedade de cepas de vírus ligando-se a regiões conservadas das proteínas da superfície do vírus que são incapazes de sofrer mutação porque são funcionalmente essenciais para a replicação do vírus. A maioria dos locais de ligação dos bNAbs contra o HIV estão no antígeno de superfície exposto do HIV, a proteína do envelope (Env) (um trímero composto pelas subunidades gp120 e gp41). Esses locais incluem o local de ligação de CD4 ou a interface gp41-gp120. [37] Os bancos de dados de HIV do Laboratório Nacional de Los Alamos são um recurso abrangente que possui uma riqueza de informações sobre sequências de HIV, bNAbs e muito mais. [38]

Além disso, foram encontrados bNAbs para outros vírus, incluindo influenza, [39] hepatite C, [40] dengue [41] e vírus do Nilo Ocidental. [42]

Edição de Pesquisa

Pesquisa preliminar é conduzida para identificar e testar bNAbs contra o HIV-1. [43] Os bNAbs são usados ​​em pesquisas para desenvolver vacinas de forma racional para estimular a produção de bNAbs e a imunidade contra vírus. Nenhum antígeno que desencadeia a produção de bNAb em modelos animais ou humanos é conhecido. [34]


Valores preditivos e prevalência de doenças

Uma questão chave que continua a circular é: se alguém foi exposto ao SARS-CoV-2, desenvolve anticorpos e entra em contato com o vírus novamente no futuro, ele estará protegido? Para responder às perguntas sobre a imunidade de longo prazo, é importante garantir que os testes de sorologia visem anticorpos IgG mais duradouros e altamente específicos e não apenas o isotipo IgM de ação mais curta e menos específico.

Além disso, a mera presença de anticorpos IgG não garante proteção contra infecções futuras. Um estudo recente relatou que não houve reinfecção de macacos rhesus que foram reexpostos ao SARS-CoV-2 quase um mês após a infecção primária. Esta pesquisa oferece esperança de que o desenvolvimento de IgG possa fornecer imunidade contra SARS-CoV-2, mas os dados são limitados e ainda não temos provas definitivas de que seja esse o caso, nem sabemos quanto tempo durará a imunidade se ela existir .

A duração das respostas de anticorpos contra outros coronavírus humanos pode fornecer informações básicas relevantes sobre este tópico. Estudos anteriores demonstraram que os anticorpos IgG para coronavírus comuns atingem o pico aproximadamente 2 semanas após a infecção e retornam à linha de base cerca de um ano após a exposição. Reinfecções foram observadas em pelo menos 3 dos 4 cCoV & rsquos. The reason for reinfection is not fully understood, and could stem from declines in protective immunity or reexposure to genetically distinct forms of the virus. SARS-CoV antibodies peak about 3-4 months post infection and decline to undetectable levels about 6 years post exposure. And evidence indicates that MERS-CoV neutralizing antibodies may remain present as long as 3 years post exposure to the virus.


Introdução

Time and time again, emerging and recurring pathogens have posed a threat to humanity and materialized as global challenges to public health (1). Most often, these microorganisms are effectively contained, and their emergence does not translate into a widespread disease with high morbidity or mortality rates. Nonetheless, some few noteworthy exceptions have escaped this rule, because of their own pathophysiological nature or due to insufficient efforts at containing them. The novel coronavirus known as severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) falls into this narrow group of exceptions, as it continues to spread worldwide as a severe pandemic, with varied and often misleading estimates of its true impact (2, 3). Hence, the menace that the coronavirus disease 2019 (COVID-19) represents for global health must be met with a thorough understanding of the nature of this highly pathogenic virus, so as to focus on effective strategies that lead to its control and mitigation.

This viral pathogen has been confirmed, based on phylogenetic evidence, to be in close relationship with other highly pathogenic coronaviruses such as Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) and severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), with which it shares common biological features, routes of transmission and the common receptor angiotensin converting enzyme 2 (ACE-2) to infect susceptible cells (4𠄷). The clinical course of SARS-CoV2 infection is usually asymptomatic or with mild symptoms, including fever, cough and shortness of breath although it can course in extreme cases with respiratory failure, requiring mechanical ventilation. Moreover, this coronavirus can also lead to several extrapulmonary manifestations, such as thromboembolic complications, cardiac lesions, acute coronary syndromes, gastrointestinal symptoms, acute renal failure, liver dysfunction, hyperglycemia and diabetic ketosis, neurologic deficits, and dermatologic complications. Although these alterations can be due to direct viral infection, indirect mechanisms such as thromboinflammation, dysfunction of the immune system and dysregulation of the renin𠄺ngiotensin system have been associated with multiple organ dysfunction (8). All of these are characteristics that resemble the clinical spectrum found on diseases caused by the other aforementioned coronaviruses (9). Additionally, these coronaviruses have similar phylogenetic and clinical characteristics, and different studies have shown that the host immune response can be comparable as well, particularly regarding humoral responses (10�).

Antibodies against SARS-CoV-2 are essential for outsmarting the virus, as a proper neutralizing response would decrease substantially the number of virions that could successfully infect ACE-2 receptor-expressing cells. Thus, research on antibody responses to SARS-CoV-2 must be a priority for the scientific community responding to the pandemic, both in terms of prophylaxis and treatment.

However, antibody response against this virus is still a subject of controversy and must be addressed carefully. Vaccine effectiveness studies, the possibility of antibody dependent enhancement (ADE) and convalescent plasma therapy, are some of the many topics of debate involving antibody responses to SARS-CoV-2, and plenty of research is yet to be done in some of these fields. However, the robust set of evidence that has surfaced provides clarity in many aspects of the humoral immune response mounted against the novel coronavirus. In this review, we provide an insight on the currently available evidence regarding the nature of antibody response to SARS-CoV-2, especially pertaining to seroprevalence, advances in convalescent plasma therapies, antibody kinetics, and antibody neutralization.


Conteúdo

The physical structure of an antibody allows it to bind to a specific antigen to form a complex. Because of this binding, if the amounts of antigen and antibody in the blood are equal, each molecule will be in a complex and be undetectable by standard techniques. The antibody or antigen is only detectable in the blood when there is more of one than the other.

Early in an infection, the antigen molecules outnumber the antibody molecules, and there will be unbound antigen that may be detectable, while all the antibody molecules are bound. After seroconversion, there is more antibody than antigen, so there is a detectable amount of free antibody, while all the antigen is bound and undetectable.

During seroconversion, when the amounts of antibody and antigen are very similar, it may not be possible to detect free antigen or free antibody. This may give a false negative result when testing for the infection. [3] This time is referred to as the window period.

Serology (testing for antibodies) is used to determine if specific antibodies are in an organism's blood. Serostatus is a term denoting the presence or absence of particular antibodies in an individual's blood. Before seroconversion, the blood test is seronegative for the antibody after seroconversion, the blood test is seropositive for the antibody. [3]

The word 'seroconversion' is often used in reference to blood testing for anti-HIV antibodies. In particular, "seroconverted" has been used to refer to the process of having "become HIV positive". [4]

In epidemiology, seroconversion is often used in reference to observing the evolution of a virus from a host or reservoir host to the human population, based on the analysis of archived human blood specimens taken from infected hosts before an epidemic, and comparison with later specimens from infected hosts at later stages of the epidemic. [5]

Seroreversion is the opposite of seroconversion. This is when the tests can no longer detect antibodies in a patient's serum. [3]

The immune system maintains an immunological memory of infectious pathogens to facilitate early detection and to confer protective immunity against a rechallenge. This explains why many childhood diseases never recur in adulthood (and when they do, it generally indicates immunosuppression).

It generally takes several days for B cells to begin producing antibodies. In the initial (primary infection) phase of the infection, immunoglobulin M (IgM) antibodies are produced and as these levels drop (and become undetectable) immunoglobulin G (IgG) levels rise and remain detectable. [6] Immunoglobulin class switching often results in IgM-generating B-cells switching to IgG-generating B-cells. [7]

Upon reinfection, IgM antibodies usually do not rise again but IgG levels will increase. Thus an elevated IgM titre indicates recent primary infection, while the presence of IgG suggests past infection or immunization.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2, the virus causing COVID-19) sometimes does not follow the usual pattern, with IgM sometimes occurring after IgG, together with IgG, or not occurring at all. [7] Generally however, median IgM detection occurs 5 days after symptom onset, and IgG is detected a median 14 days after symptom onset. [8]


Referências

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Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, antibody response, recovered patients, persistent, potent

Citation: Tian X, Liu L, Jiang W, Zhang H, Liu W and Li J (2021) Potent and Persistent Antibody Response in COVID-19 Recovered Patients. Frente. Immunol. 12:659041. doi: 10.3389/fimmu.2021.659041

Received: 27 January 2021 Accepted: 10 May 2021
Published: 28 May 2021.

Sheng-ce Tao, Shanghai Jiao Tong University, China

Xiaobo Yu, Phoenix Indian Medical Center, United States
Yang Li, Nankai University, China

Copyright © 2021 Tian, Liu, Jiang, Zhang, Liu and Li. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License (CC BY). O uso, distribuição ou reprodução em outros fóruns é permitido, desde que o (s) autor (es) original (is) e o (s) proprietário (s) dos direitos autorais sejam creditados e que a publicação original nesta revista seja citada, de acordo com a prática acadêmica aceita. Não é permitida a utilização, distribuição ou reprodução em desacordo com estes termos.


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