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12.3F: Linfócitos B (células B) - Biologia


objetivos de aprendizado

Descreva a função geral dos linfócitos B e sua ativação por antígenos dependentes de T em termos do seguinte:

  1. o receptor de antígeno em sua superfície
  2. como eles "processam" antígenos exógenos
  3. o tipo de molécula de MHC à qual eles anexam peptídeos
  4. o papel dos lisossomas na ligação de peptídeos de antígenos exógenos por moléculas de MHC-II.
  5. o tipo de célula para a qual apresentam peptídeos
  6. os tipos de células em que os linfócitos B ativados se diferenciam

Os linfócitos B (células B) são responsáveis ​​pela produção de moléculas de anticorpos durante a imunidade adaptativa. Os linfócitos B referem-se aos linfócitos que são produzidos na medula óssea e requerem células do estroma da medula óssea e suas citocinas para maturação. Durante seu desenvolvimento, cada linfócito B se torna geneticamente programado por meio de uma série de reações de splicing de genes para produzir uma molécula de anticorpo com uma especificidade única - uma forma tridimensional específica capaz de se ligar a um epítopo específico de um antígeno (Figura ( PageIndex {1} )).

Estima-se que o corpo humano seja capaz de reconhecer 107 ou mais epítopos diferentes e compõem até 109 anticorpos diferentes, cada um com uma especificidade única. Para reconhecer esse imenso número de epítopos diferentes, o corpo produz 107 ou mais clones distintos de linfócitos B, cada um com um único receptor de células B ou BCR. Nesta variedade de receptores de células B, deve haver pelo menos um que tenha um sítio de ligação ao epítopo capaz de se ajustar, pelo menos em algum grau, a qualquer antígeno que o sistema imunológico eventualmente encontre.

Normalmente, mais de 100.000 moléculas idênticas desse anticorpo único são colocadas na superfície do linfócito B, onde podem funcionar como receptores de células B, capazes de se ligar a epítopos específicos de uma forma correspondente (Figura ( PageIndex {2} )) . Os linfócitos B ingênuos podem ser ativados tanto por antígenos T dependentes quanto por antígenos T independentes.

Ativação de linfócitos B virgens por antígenos T-dependentes

Para que os linfócitos B naive proliferem, se diferenciem e montem uma resposta de anticorpos contra antígenos dependentes de T, como a maioria das proteínas, esses linfócitos B devem interagir com os linfócitos T4 efetores chamados TFH células. Todas as classes de moléculas de anticorpo podem ser feitas contra antígenos dependentes de T e geralmente há uma resposta de memória contra esses antígenos.

Os linfócitos B e os linfócitos T4 encontram antígenos em órgãos linfoides secundários, como os gânglios linfáticos e o baço. Usando um linfonodo como exemplo (Figura ( PageIndex {3} ) A), antígenos solúveis, como polissacarídeos microbianos e proteínas e toxinas, bem como micróbios, como bactérias e vírus, entram no linfonodo através de linfáticos aferentes embarcações. A essa altura, a ativação da via do complemento revestiu esses antígenos ou micróbios solúveis com opsoninas como o C3b, que por sua vez pode ser degradado em C3d.

Localizados dentro dos tecidos linfóides estão macrófagos especializados e células dendríticas especializadas chamadas células dendríticas foliculares (FDCs). Esses macrófagos têm baixa capacidade endocítica e produzem poucos lisossomas. Os FDCs são não fagocíticos. Ambos os tipos de células, no entanto, têm receptores de complemento chamados CR1 e CR2 que se ligam ao C3b e C3d, permitindo que os antígenos e micróbios adiram à superfície dos macrófagos e FDCs. No entanto, devido à fraca capacidade endocítica dos macrófagos e à falta de endocitose pelos FDCs, os antígenos e micróbios não são engolfados, mas permanecem na superfície das células. Além disso, os macrófagos podem transferir seus antígenos ou micróbios ligados para FDCs (Figura ( PageIndex {3} ) B).

Aqui, os antígenos e micróbios no linfonodo podem se ligar a BCRs de forma complementar em linfócitos B virgens diretamente, por meio de macrófagos ou via FDCs (Figura ( PageIndex {3} ) B).

Os linfócitos B circulantes naive, como resultado da quimiotaxia, entram nos linfonodos através das vênulas endoteliais altas. Qualquer linfócito B ingênuo que se liga a antígenos torna-se ativado e permanece nos nódulos linfóides para proliferar e se diferenciar. Quaisquer linfócitos B não ativados deixam o nódulo linfóide através dos vasos linfáticos eferentes e são devolvidos à corrente sanguínea.

O primeiro sinal para a ativação de um linfócito B naive ocorre quando os BCRs na superfície do linfócito B se ligam a epítopos de antígenos com uma forma correspondente. Um segundo sinal também é necessário para a ativação do linfócito B naive. Isso é fornecido quando a proteína do complemento C3d na superfície microbiana ou antígeno solúvel se liga a um receptor do complemento chamado CR2 na superfície do linfócito B naive.

Uma vez ligado, o antígeno é engolfado, colocado em um fagossoma e degradado com lisossomos. Durante esse processo, os antígenos proteicos são decompostos em uma série de epítopos peptídicos. Esses peptídeos eventualmente se ligam a sulcos nas moléculas de MHC-II que são então transportadas para a superfície do linfócito B (Figura ( PageIndex {4} ) )

Enquanto isso, os linfócitos T4 naïve estão sendo ativados por epítopos de antígenos ligados a moléculas de MHC-II em células dendríticas apresentadoras de antígenos na área de células T do linfonodo e, subsequentemente, proliferam e se diferenciam em linfócitos T4-efetores, como TFH células que permanecem no nódulo linfático. Os receptores de células T e moléculas CD4 em TFH as células ligam-se às moléculas MHC-II com o epítopo peptídico ligado ao linfócito B. A ligação de moléculas co-receptoras, como CD40L e CD28 na superfície do linfócito T4 efetor às moléculas correspondentes CD40 e B7 na superfície do linfócito B, contribui ainda mais para a interação entre essas duas células (Figura ( PageIndex {5} )). Isso permite que o TFH células para produzir citocinas, como interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5) e interleucina-6 (IL-6) (Figura ( PageIndex {5 } )).

Coletivamente, essas citocinas:

  1. Permitir que os linfócitos B ativados proliferem.
  2. Estimule os linfócitos B ativados para sintetizar e secretar anticorpos.
  3. Promova a diferenciação de linfócitos B em células plasmáticas secretoras de anticorpos. Veja a Figura ( PageIndex {6} ).
  4. Permitir que as células produtoras de anticorpos mudem a classe ou isótipo de anticorpos sendo produzidos.

Animação do YouTube ilustrando a produção de anticorpos por linfócitos B.

Animação do YouTube ilustrando a produção de anticorpos por linfócitos B contra Streptococcus pyogenes.

Os linfócitos T4 efetores também permitem que os linfócitos B sofram maturação de afinidade por meio de uma alta taxa de mutação somática. Isso permite que os linfócitos B eventualmente "sintonizem" a forma do anticorpo para um melhor ajuste com o epítopo original. Após a mutação, alguns anticorpos se adaptam melhor, outros pior. Para selecionar os linfócitos B que exibem anticorpos com um melhor ajuste, os linfócitos B variantes interagem com células chamadas células dendríticas foliculares (FDCs) nos centros germinativos dos órgãos linfoides secundários. Os FDCs exibem os mesmos antígenos que ativaram o linfócito B original. Se os linfócitos B tiverem anticorpos de alta afinidade para o antígeno no FDC, eles serão selecionados para sobreviver. Os linfócitos B com anticorpos de baixa afinidade sofrem apoptose.

Com exceção de TFH células que permanecem nos centros germinativos dos nódulos linfáticos e baço, progênie dos linfócitos B ativados e linfócitos T4 efetores deixam os órgãos linfoides secundários e migram para os tecidos onde continuam a responder ao antígeno invasor enquanto ele estiver presente.

No caso de infecções sistêmicas ou vacinações em que os antígenos entram na corrente sanguínea, as células plasmáticas migram para a medula óssea, onde os anticorpos podem ser produzidos por décadas. Depois que os anticorpos são secretados pelas células plasmáticas, eles são encontrados dissolvidos no plasma sanguíneo e na linfa. A partir daqui, eles podem ser administrados em qualquer parte do corpo através do sistema circulatório e da resposta inflamatória. No caso de infecções das membranas mucosas, no entanto, as células plasmáticas só entram nas membranas mucosas, onde os anticorpos são produzidos apenas por alguns meses a um ano ou mais.

Durante a proliferação e diferenciação que se segue à ativação dos linfócitos, alguns dos linfócitos B param de se replicar e se tornam células de memória circulantes e de longa vida. As células de memória são capazes do que se denomina resposta anamnéstica ou "memória", ou seja, "lembram" o antígeno original. Se esse mesmo antígeno entrar novamente no corpo enquanto as células de memória B (e células de memória T4) ainda estiverem presentes, essas células de memória iniciarão uma resposta secundária rápida e intensificada contra esse antígeno (Figura ( PageIndex {7} ) ) É por isso que o corpo às vezes desenvolve uma imunidade permanente após uma doença infecciosa e também é o princípio por trás da imunização.

Ativação de linfócitos B por antígenos independentes de T

Os antígenos T-independentes (TI) são geralmente grandes moléculas de carboidratos e lipídios com múltiplas subunidades repetidas. Os linfócitos B montam uma resposta de anticorpos aos antígenos independentes de T sem a necessidade de interação com os linfócitos T4 efetores. LPS bacteriano da parede celular Gram-negativa e polissacarídeos capsulares são exemplos de antígenos TI. As moléculas de anticorpo resultantes são geralmente do isotipo IgM e não dão origem a uma resposta de memória. Existem dois tipos básicos de antígenos T independentes: TI-1 e TI-2.

uma. Os antígenos TI-1 são padrões moleculares associados a patógenos ou PAMPS, como lipopolissacarídeo (LPS) da membrana externa da parede celular gram-negativa e ácido nucleico bacteriano. Esses antígenos ativam os linfócitos B ligando-se a seus receptores específicos de reconhecimento de padrões, neste caso, receptores toll-like, em vez de receptores de células B (Figura ( PageIndex {8} )). As moléculas de anticorpos geradas contra os antígenos TI-1 são freqüentemente chamadas de "anticorpos naturais" porque estão sempre sendo feitas contra as bactérias presentes no corpo.

b. Os antígenos TI-2, como os polissacarídeos capsulares, são moléculas com múltiplas subunidades repetidas. Essas subunidades repetidas ativam os linfócitos B por reticulação simultânea de vários receptores de células B (Figura ( PageIndex {9} )).

Para obter um resumo das principais moléculas de superfície e interações celulares de linfócitos B ingênuos, consulte a Figura ( PageIndex {10} ).

Resumo

  1. Os linfócitos B são responsáveis ​​pela produção de moléculas de anticorpos durante a imunidade adaptativa.
  2. Os anticorpos são essenciais na remoção de microrganismos extracelulares e toxinas.
  3. Os linfócitos B referem-se aos linfócitos que são produzidos na medula óssea e requerem células do estroma da medula óssea e suas citocinas para maturação.
  4. Durante seu desenvolvimento, cada linfócito B torna-se geneticamente programado para produzir uma molécula de anticorpo com uma forma tridimensional única capaz de se ligar a um epítopo específico de um antígeno e coloca moléculas desse anticorpo em sua superfície que funcionam como receptores de células B ou BCRs.
  5. Os linfócitos B ingênuos podem ser ativados tanto por antígenos T dependentes quanto por antígenos T independentes.
  6. Para que os linfócitos B virgens proliferem, se diferenciem e montem uma resposta de anticorpos contra antígenos dependentes de T, como a maioria das proteínas, esses linfócitos B devem interagir com os linfócitos T4 efetores chamados células TFH.
  7. O primeiro sinal para a ativação de um linfócito B naive ocorre quando os BCRs na superfície do linfócito B se ligam a epítopos de antígenos com uma forma correspondente.
  8. Uma vez ligado ao BCR, o antígeno é engolfado, colocado em um fagossoma e degradado em lisossomas. Durante esse processo, os antígenos proteicos são decompostos em uma série de epítopos peptídicos, ligam-se às moléculas MHC-II e são transportados para a superfície do linfócito B.
  9. Os receptores de células T e moléculas de CD4 em células TFH ligam-se às moléculas de MHC-II com epítopo de peptídeo ligado ao linfócito B, o que permite que as células TFH produzam citocinas que, coletivamente, permitem que os linfócitos B proliferem, sintetizem e secretem anticorpos, diferencie-se em células plasmáticas secretoras de anticorpos e mude a classe de anticorpos sendo produzidos.
  10. Por meio de um processo de mutação denominado maturação de afinidade, os linfócitos B ativados são capazes, ao longo do tempo, de "ajustar" a forma do anticorpo para melhor ajuste com o epítopo original.
  11. Durante a proliferação e diferenciação que segue a ativação dos linfócitos, alguns dos linfócitos B param de se replicar e se tornam células circulantes de memória de longa duração que iniciarão uma resposta secundária rápida e intensificada contra aquele antígeno se ele entrar novamente no corpo.
  12. Os antígenos T-independentes (TI) são geralmente grandes moléculas de carboidratos e lipídios com múltiplas subunidades repetidas. Os linfócitos B montam uma resposta de anticorpo a antígenos independentes de T sem a necessidade de interação com linfócitos T4 efetores, mas as moléculas de anticorpo resultantes são geralmente do isotipo IgM apenas e não dão origem a uma resposta de memória.

As cinco dimensões da tolerância da célula B

A tolerância de células B tem sido geralmente entendida como uma propriedade adquirida do sistema imunológico que governa a especificidade do anticorpo de maneiras que evitam a autotoxicidade. Por mais útil que esse entendimento tenha se mostrado, ele falha em explicar completamente a existência de especificidades auto-reativas em indivíduos saudáveis ​​e a contribuição que elas podem ter para a saúde. Os mecanismos subjacentes à tolerância das células B são considerados para selecionar um repertório clonal que gera uma coleção de anticorpos que não se ligam a si próprios, ou seja, a tolerância opera mais ou menos em três dimensões que poupam em grande parte as células autólogas e os antígenos. No entanto, a maioria dos linfócitos B em humanos e provavelmente em outros vertebrados são auto-reativos e a ausência dessas células B auto-reativas está associada à doença. Sugerimos que a auto-reatividade pode ser incorporada ao estender o conceito de tolerância por duas outras dimensões, uma de tempo e circunstância e outra que permite que células saudáveis ​​resistam ativamente a lesões. Neste novo conceito, o reconhecimento macromolecular pelo receptor de células B levando à deleção, anergia, edição de receptor ou ativação de células B é estendido levando-se em consideração o tempo de desenvolvimento de respostas imunes normais (4ª dimensão) e a acomodação (ou tolerância) de células normais a anticorpos ligados, ativação do complemento e interação com células inflamatórias (quinta dimensão). Discutimos como essas dimensões contribuem para a compreensão da biologia das células B na saúde ou na doença.

Palavras-chave: Incompatibilidade ABO Tolerância a anticorpos de acomodação de linfócitos B.


Desenvolvimento

As células B são produzidas pela primeira vez no fígado fetal durante os primeiros estágios de desenvolvimento. Com base em estudos envolvendo camundongos, os pesquisadores notaram que durante a produção dessas células B, CXCL10 e CXCL12 (ligantes de quimiocina) atraem primeiro pHSCs que expressam CXCR3 e CXCR4 entre outros progenitores e influenciam seu movimento para o fígado em desenvolvimento a partir do sangue embrionário.

Aqui, eles migram para as células do estroma, onde fornecem IL-7 entre outras moléculas para os progenitores hematopoiéticos e linfopoiéticos B, ativando assim o desenvolvimento de células B iniciais.

Em adultos, entretanto, as células B são produzidas por meio da diferenciação de células-tronco hematopoéticas localizadas na medula óssea (um órgão linfoide primário). Do órgão linfoide primário, eles migram para os órgãos linfoides secundários, onde passam por um desenvolvimento posterior.

Na medula óssea (no nicho endosteal), as células-tronco hematopoiéticas (HSCs), que são pluripotentes por natureza, recebem sinais e, portanto, sofrem diferenciação para produzir progenitores conhecidos como células progenitoras linfoides.

Ao contrário das células-tronco hematopoéticas, essas células são multipotentes e apenas capazes de dar origem a alguns tipos de células. Assim que recebem o sinal apropriado das células do estroma na medula óssea, essas células se dividem e se diferenciam para dar origem às primeiras células B.

Uma vez que a síntese de RAG-1 e RAG-2 e a síntese de desoxinucleotidil transferase terminal (TdT) em progenitores linfóides CD34 + são ativados por citocinas, essas células multipotentes sofrem junção D-J no cromossomo da cadeia H que as transforma em células pró B.

O desenvolvimento posterior é então caracterizado pela junção do segmento V ao D-JH. Quando expressam as cadeias Mu (u) da membrana com cadeias leves substitutas, essas células mudam novamente para se tornarem células pré-B. Portanto, as células pró / pré BI são alguns dos primeiros tipos de células B encontradas na medula óssea.

Geralmente, essas células são caracterizadas pela expressão de CD19 e CD117, bem como pelo arranjo dos loci da cadeia de IgH em uma configuração D-J.

Durante o desenvolvimento das células B na medula óssea, é importante notar que os antígenos não estão envolvidos. Portanto, essas células ainda não estão expostas aos antígenos neste ponto - esta fase é amplamente caracterizada pela recombinação VDJ.

A seguir estão algumas das características das diferentes formas de células B na medula óssea:


Conteúdo

Mecanismos dependentes de células T Editar

Em uma via de desenvolvimento dependente de células T, as células B foliculares naïve são ativadas por células T auxiliares B foliculares que apresentam antígeno (TFH) durante a infecção inicial ou resposta imune primária. [3] As células B naive circulam através dos folículos em órgãos linfóides secundários (ou seja, baço e nódulos linfáticos), onde podem ser ativadas por um peptídeo estranho flutuante trazido pela linfa ou por antígeno apresentado por células apresentadoras de antígeno (APCs), como células dendríticas (DCs). [5] As células B também podem ser ativadas ligando-se a antígenos estranhos na periferia, onde então se movem para os órgãos linfóides secundários. [3] Um sinal transduzido pela ligação do peptídeo à célula B faz com que as células migrem para a borda do folículo que faz fronteira com a área da célula T. [5]

As células B internalizam os peptídeos estranhos, decompõem-nos e expressam-nos nos complexos principais de histocompatibilidade de classe II (MHCII), que são proteínas da superfície celular. Nos órgãos linfoides secundários, a maioria das células B entrará nos folículos das células B, onde se formará um centro germinativo. A maioria das células B irá eventualmente se diferenciar em células plasmáticas ou células B de memória dentro do centro germinativo. [3] [6] O TFHs que expressam receptores de células T (TCRs) cognatos ao peptídeo (isto é, específico para o complexo peptídeo-MHCII) na borda do folículo de célula B e a zona de célula T se ligarão ao ligante MHCII. As células T, então, expressarão a molécula de ligante CD40 (CD40L) e começarão a secretar citocinas que fazem com que as células B se proliferem e sofram recombinação de troca de classe, uma mutação no código genético da célula B que altera seu tipo de imunoglobulina. [7] [8] A troca de classe permite que as células B de memória secretem diferentes tipos de anticorpos em futuras respostas imunológicas. [3] As células B então se diferenciam em células plasmáticas, células B do centro germinativo ou células B de memória, dependendo dos fatores de transcrição expressos. As células B ativadas que expressam o fator de transcrição Bcl-6 entrarão nos folículos das células B e sofrerão reações no centro germinativo. [7]

Uma vez dentro do centro germinativo, as células B sofrem proliferação, seguida por mutação da região de codificação genética de seu BCR, processo conhecido como hipermutação somática. [3] As mutações aumentam ou diminuem a afinidade do receptor de superfície por um antígeno específico, uma progressão chamada maturação de afinidade. Após adquirir essas mutações, os receptores na superfície das células B (receptores de células B) são testados no centro germinativo quanto à sua afinidade com o antígeno atual. [9] Os clones de células B com mutações que aumentaram a afinidade de seus receptores de superfície recebem sinais de sobrevivência por meio de interações com seus T cognatosFH células. [2] [3] [10] As células B que não têm afinidade alta o suficiente para receber esses sinais de sobrevivência, bem como as células B que são potencialmente auto-reativas, serão selecionadas e morrerão por apoptose. [6] Esses processos aumentam a variabilidade nos locais de ligação ao antígeno de forma que cada célula B recém-gerada tenha um receptor exclusivo. [11]

Após a diferenciação, as células B de memória se mudam para a periferia do corpo, onde é mais provável que encontrem o antígeno no caso de uma exposição futura. [6] [2] [3] Muitas das células B circulantes ficam concentradas em áreas do corpo que têm alta probabilidade de entrar em contato com o antígeno, como o adesivo de Peyer.

O processo de diferenciação em células B de memória dentro do centro germinativo ainda não é totalmente compreendido. [3] Alguns pesquisadores levantam a hipótese de que a diferenciação em células B de memória ocorre aleatoriamente. [6] [4] Outras hipóteses propõem que o fator de transcrição NF-κB e a citocina IL-24 estão envolvidos no processo de diferenciação em células B de memória. [11] [3] Uma hipótese adicional afirma que as células B com afinidade relativamente menor para o antígeno se tornarão células B de memória, em contraste com as células B com afinidade relativamente maior que se tornarão células plasmáticas.

Mecanismos independentes de células T Editar

Nem todas as células B presentes no corpo sofreram hipermutações somáticas. As células B de memória IgM + que não sofreram recombinação por troca de classe demonstram que as células B de memória podem ser produzidas independentemente dos centros germinativos.

Após a infecção por um patógeno, muitas células B se diferenciam em células plasmáticas, também chamadas de células B efetoras, que produzem uma primeira onda de anticorpos protetores e ajudam a eliminar a infecção. [6] [2] As células plasmáticas secretam anticorpos específicos para os patógenos, mas não podem responder à exposição secundária. Uma fração das células B com BCRs cognatos ao antígeno se diferenciam em células B de memória que sobrevivem a longo prazo no corpo. [12] As células B de memória podem manter sua expressão BCR e serão capazes de responder rapidamente à exposição secundária. [6]

As células B de memória produzidas durante a resposta imune primária são específicas para o antígeno envolvido durante a primeira exposição. Em uma resposta secundária, as células B de memória específicas para o antígeno ou antígenos semelhantes responderão. [3] Quando as células B de memória reencontram seu antígeno específico, elas se proliferam e se diferenciam em células plasmáticas, que respondem e eliminam o antígeno. [3] As células B de memória que não se diferenciam em células plasmáticas neste ponto podem reentrar nos centros germinativos para passar por uma mudança de classe ou hipermutação somática para uma maturação de afinidade posterior. [3] A diferenciação de células B de memória em células plasmáticas é muito mais rápida do que a diferenciação por células B virgens, o que permite que as células B de memória produzam uma resposta imune secundária mais eficiente. [4] A eficiência e o acúmulo da resposta das células B de memória são a base para vacinas e tiros de reforço. [4] [3]

As células B de memória podem sobreviver por décadas, o que lhes dá a capacidade de responder a múltiplas exposições ao mesmo antígeno. [3] A sobrevivência de longa duração é considerada como resultado de certos genes anti-apoptose que são mais altamente expressos nas células B de memória do que outros subconjuntos de células B. [6] Além disso, a célula B de memória não precisa ter interação contínua com o antígeno nem com as células T para sobreviver a longo prazo. [4]

As células B de memória são tipicamente distinguidas pelo marcador de superfície celular CD27, embora alguns subconjuntos não expressem CD27. As células B de memória sem CD27 geralmente estão associadas a células B exauridas ou a certas doenças auto-imunes, como HIV, lúpus ou artrite reumatóide. [2] [3]

Como as células B normalmente passaram por troca de classe, elas podem expressar uma variedade de moléculas de imunoglobulina. Alguns atributos específicos de moléculas de imunoglobulina particulares são descritos abaixo:

  • IgM: as células B de memória que expressam IgM podem ser encontradas concentradas nas amígdalas, adesivo de Peyer e nódulos linfáticos. [3] Este subconjunto de células B de memória tem maior probabilidade de proliferar e reentrar no centro germinativo durante uma resposta imunológica secundária. [4]
  • IgG: células B de memória que expressam IgG normalmente se diferenciam em células plasmáticas. [4]
  • IgE: as células B de memória que expressam IgE são muito raras em indivíduos saudáveis. Isso pode ocorrer porque as células B que expressam IgE com mais frequência se diferenciam em células plasmáticas em vez de células B de memória [4]
  • Apenas IgD: as células B de memória que expressam IgD são muito raras. As células B com apenas IgD são encontradas concentradas nas amígdalas. [13]

O receptor CCR6 é geralmente um marcador de células B que eventualmente se diferenciarão em MBCs. Este receptor detecta quimiocinas, que são mensageiros químicos que permitem que a célula B se mova dentro do corpo. As células B de memória podem ter esse receptor para permitir que saiam do centro germinativo e entrem nos tecidos, onde têm maior probabilidade de encontrar o antígeno. [6]

Células B de memória independente do centro germinativo Editar

Este subconjunto de células se diferencia das células B ativadas em células B de memória antes de entrar no centro germinativo. Células B que têm um alto nível de interação com TFH dentro do folículo da célula B têm uma maior propensão de entrar no centro germinativo. As células B que se desenvolvem em células B de memória independentemente dos centros germinativos provavelmente experimentam a sinalização de CD40 e citocinas das células T. [14] A troca de classe ainda pode ocorrer antes da interação com o centro germinativo, enquanto a hipermutação somática ocorre apenas após a interação com o centro germinativo. [14] A falta de hipermutação somática é considerada benéfica. Um nível mais baixo de maturação de afinidade significa que essas células B de memória são menos especializadas em um antígeno específico e podem ser capazes de reconhecer uma gama mais ampla de antígenos. [11] [15] [4]

Células B de memória independentes de T

As células B de memória independentes de T são um subconjunto denominado células B1. Essas células geralmente residem na cavidade peritoneal. Quando reintroduzidas no antígeno, algumas dessas células B1 podem se diferenciar em células B de memória sem interagir com uma célula T. [4] Essas células B produzem anticorpos IgM para ajudar a eliminar a infecção. [16]

As células B T-bet são um subconjunto que expressam o fator de transcrição T-bet. A T-bet está associada à troca de classe. As células B T-bet também são consideradas importantes nas respostas imunológicas contra infecções bacterianas e virais intracelulares. [17]

As vacinas são baseadas na noção de memória imunológica. A injeção preventiva de um antígeno não patogênico no organismo permite que o corpo gere uma memória imunológica durável. A injeção do antígeno leva a uma resposta de anticorpos seguida pela produção de células B de memória. Essas células B de memória são prontamente reativadas após a infecção com o antígeno e podem proteger efetivamente o organismo contra doenças. [18]


Como as células B nos dão imunidade

Uma célula B jovem, chamada de célula B ingênua, circula na corrente sanguínea, geralmente terminando no baço ou nódulos linfáticos. Ele é ativado por um antígeno, que pode ser qualquer substância que o corpo pensa ser estranha, como um pedaço de um vírus ou um pedaço da cápsula cortadora de uma bactéria. As células T estão frequentemente envolvidas neste processo.

A célula B começa a se transformar em uma célula B do plasma, cujo trabalho especializado é produzir em massa os anticorpos que combinam com o invasor ativador - até 10.000 anticorpos por segundo.

Cada célula B do plasma produz anticorpos para apenas um antígeno. Eles são muito específicos. Felizmente, existem milhões deles em nosso corpo, então podemos lutar contra muitos tipos diferentes de infecção. Ao longo da vida de uma célula B, ela produz esses anticorpos. Eles se instalam principalmente no baço e nos gânglios linfáticos para bombear anticorpos.

Algumas das células B ativadas tornam-se células B de memória, que têm vidas muito longas na medula óssea, nódulos linfáticos e baço. Eles se lembram do antígeno para o qual são específicos e estão prontos para responder rapidamente se o virem novamente. Estas são as células que nos dão imunidade duradoura a diferentes invasores.

Quando você é imunizado, a vacina contém antígenos que estimulam as células B a produzir anticorpos que atacarão o vírus, a bactéria ou a toxina contra os quais você está sendo imunizado. Isso imita o que está acontecendo em seu corpo quando você é infectado com aquele germe, mas sem os mesmos riscos da doença causada pelo germe ou toxina.

Como as células B têm memória longa, elas podem produzir anticorpos contra germes e toxinas por meses e anos, proporcionando um período de imunidade.


CD20 como um guardião do estágio de repouso das células B humanas

CD20 é uma proteína de membrana específica de células B e um alvo de anticorpos terapêuticos, como o rituximabe (RTX) 1. Apesar do uso proeminente de anticorpos anti-CD20 na clínica, pouco se sabe sobre a função biológica do CD20 2. Aqui, mostramos que o CD20 controla a organização em nanoescala dos receptores na superfície dos linfócitos B em repouso. Uma ablação baseada em CRISPR / Cas de CD20 em células B Ramos resulta em uma relocalização do receptor de antígeno de célula B IgM (IgM-BCR) e o co-receptor CD19. A sinapse de sinalização IgM-BCR / CD19 resultante leva à ativação transitória das células B, seguida pela diferenciação das células plasmáticas. Da mesma forma que as células Ramos deficientes em CD20, as células B humanas virgens tratadas com rituximabe in vitro ou isoladas de pacientes durante a administração de rituximabe exibem marcas de ativação transitória caracterizadas pela formação da sinapse de sinalização IgM-BCR / CD19, seguida por CD19 e IgM-BCR desregulação. Além disso, o aumento da expressão de genes específicos de células plasmáticas pode ser observado após o tratamento com rituximabe em pacientes com LLC em recidiva. Em resumo, identificamos o CD20 como um guardião do estado de repouso nas células B humanas e demonstramos que uma interrupção da organização em nanoescala da superfície das células B através da deleção de CD20 ou tratamento anti-CD20 altera profundamente o destino das células B.


RECONHECIMENTO

Os autores gostariam de agradecer ao Dr. Farid N. Faruqu e ao Prof Khuloud T. Al-Jamal, Instituto de Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências da Vida e Medicina, King's College London, pelo uso de seu Nanosight. Este trabalho foi financiado por doações da British Heart Foundation e da Rosetrees Trust. L.A.S. foi financiado por uma bolsa ECR da University of East London. A pesquisa foi apoiada pelo Centro de Pesquisa Biomédica do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR), sediado na Guy's e St. Thomas 'NHS Foundation Trust e King's College London. As opiniões expressas são do (s) autor (es) e não necessariamente do NHS, NIHR ou Department of Health and Social Care.


Células B e sua função no sistema imunológico

A proteína Pdap1 (vermelha) está localizada no citoplasma das células B. Crédito: Di Virgilio, MDC

Sempre que um germe entra no corpo humano, o sistema imunológico geralmente responde imediatamente para lutar contra o atacante inimigo. Uma das estratégias mais importantes do nosso sistema de defesa envolve os linfócitos B, também conhecidos como células B, que produzem anticorpos que visam e neutralizam os patógenos. As células B desempenham um papel central na imunidade adaptativa e, juntamente com as células T e componentes do sistema inato, protegem o corpo contra patógenos estranhos, alérgenos e toxinas.

Uma equipe liderada pela Dra. Michela Di Virgilio, chefe do Genome Diversification & Integrity Lab no Max Delbrück Center for Molecular Medicine na Helmholtz Association (MDC), identificou agora uma proteína chamada Pdap1 que suporta as células B nesta importante tarefa enquanto simultaneamente protegendo-os da morte celular induzida pelo estresse.

Os principais autores do estudo, que foi publicado no Journal of Experimental Medicine, are the two doctoral students—Verónica Delgado-Benito and Maria Berruezo-Llacuna—both members of Di Virgilio's lab. Researchers from the MDC's Berlin Institute of Medical Systems Biology (BIMSB) and the Experimental and Clinical Research Center (ECRC) were also involved. The ECRC is a joint institution of the MDC and Charité - Universitätsmedizin Berlin.

B cells must continuously adapt

"A successful humoral immune response, which is mediated by antibodies, is dependent on several factors," explains Di Virgilio. Mature B cells have to modify their genes (i.e., building instructions) in order to create antibodies that better match the distinguishing features on the surface of the invading pathogen. This is known as the lock-and-key principle and is achieved by somatic hypermutation, which mutates the pathogen-recognizing portion of the antibody molecule after the encounter and B cell activation.

Over the course of the humoral immune response, another part of the antibodies is transformed in a process known as class-switch recombination (CSR). Here, B cells change the isotype of the antibodies they produce. Instead of immunoglobulins of the isotype IgM, which are predominantly produced at the start of an infection, they may produce, for example, IgG antibodies, which have a different effector function. This process potentiates the ability of antibodies to effectively dispose of the pathogen.

The protein was found with the help of "gene scissors"

"In the beginning, we primarily wanted to understand how class switching works," says Delgado-Benito. "So we genetically modified a mouse B cell line using the CRISPR-Cas9 gene scissors to prevent them from producing certain proteins." In this way, she and the team discovered that without PDGFA associated protein 1 (Pdap1), less class switching occurs.

"In the next step, we generated mice where the gene for Pdap1 was switched off specifically in B cells," reports Berruezo-Llacuna. "This showed us that the protein is also crucial for somatic hypermutation." Without the protein, fewer such mutations occurred in the pathogen-recognizing part of the antibody, thus reducing the possibility to generate highly-specific variants.

B cells die more easily without Pdap1

"A particularly surprising finding to come out of our in vivo experiments, however, was that mouse B cells that are unable to produce Pdap1 die far more easily than is normally the case," adds Di Virgilio. Her team discovered that the protein protects B lymphocytes from stress-induced cell death. "Mature B cells experience cellular stressors particularly when they begin to grow and proliferate rapidly after contact with the pathogen," explains the researcher.

It seems that in unmodified animals, Pdap1 helps B cells to cope with this stress. Without the protein, however, a program is started that ultimately leads to cell death. "So Pdap1 not only helps the B lymphocytes to consistently produce the effective antibodies," says Di Virgilio. "It can also be seen as their protector."


B-cell milieu in NSCLC

B cells can exist in a continuum of naïve cells to terminally differentiated plasma cells within the TME and more specifically within the TLS [44]. Determining the ratio between these so-called “anti-tumour” TLS derived TIL-Bs and the “pro-tumour”, inhibitory Bregs is important to understand the biology and long-term outcome from this disease. This balance is likely influenced by the microenvironmental cues which play a role in determining B-cell polarity. CXCL13 and Lymphotoxin have been identified as two factors critical to the formation and development of lymphoid follicles in the gut [84], and in lung cancer, B cells produce CXCL13 and Lymphotoxin via TLR4 signalling which acts as a positive feedback loop to support the formation and high density of TLS [85, 86]. CXCR5 expressing B cells stimulated by CXC13 coupled CpG-ODN can trigger the cytolytic effect of CD8 + T cells leading to the abrogation of metastasis in 4T1.2 tumour-bearing mice [23]. Resveratrol, Lipoxin, Glucosides of Paeony have also inhibited Bregs through STAT3 and/or ERK inactivation leading to a reduction in IL-10 and TGF-β levels thus exerting an anti-tumour effect [87]. B-cell homeostasis and thus polarity will largely be determined by the degree of inflammation within the tumour, factors such as tissue hypoxia, intra-tumoural vascularity, cytokine milieu and cellular infiltration are all factors which are likely to exert control over the pro versus anti-tumour B-cell balance but as yet there is little evidence describing the Breg/B effector ratio in tumour biology, and this is likely due to the transient inducible nature of Bregs.


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Chapter 26

The Adaptive Immune Response: B-lymphocytes and Antibodies

  • Explain how B cells mature and how B cell tolerance develops
  • Discuss how B cells are activated and differentiate into plasma cells
  • Describe the structure of the antibody classes and their functions

Antibodies were the first component of the adaptive immune response to be characterized by scientists working on the immune system. It was already known that individuals who survived a bacterial infection were immune to re-infection with the same pathogen. Early microbiologists took serum from an immune patient and mixed it with a fresh culture of the same type of bacteria, then observed the bacteria under a microscope. The bacteria became clumped in a process called agglutination. When a different bacterial species was used, the agglutination did not happen. Thus, there was something in the serum of immune individuals that could specifically bind to and agglutinate bacteria.

Scientists now know the cause of the agglutination is an antibody molecule, also called an immunoglobulin . What is an antibody? An antibody protein is essentially a secreted form of a B cell receptor. (In fact, surface immunoglobulin is another name for the B cell receptor.) Not surprisingly, the same genes encode both the secreted antibodies and the surface immunoglobulins. One minor difference in the way these proteins are synthesized distinguishes a naïve B cell with antibody on its surface from an antibody-secreting plasma cell with no antibodies on its surface. The antibodies of the plasma cell have the exact same antigen-binding site and specificity as their B cell precursors.

There are five different classes of antibody found in humans: IgM, IgD, IgG, IgA, and IgE. Each of these has specific functions in the immune response, so by learning about them, researchers can learn about the great variety of antibody functions critical to many adaptive immune responses.

B cells do not recognize antigen in the complex fashion of T cells. B cells can recognize native, unprocessed antigen and do not require the participation of MHC molecules and antigen-presenting cells.

B Cell Differentiation and Activation

B cells differentiate in the bone marrow. During the process of maturation, up to 100 trillion different clones of B cells are generated, which is similar to the diversity of antigen receptors seen in T cells.

B cell differentiation and the development of tolerance are not quite as well understood as it is in T cells. Central tolerance is the destruction or inactivation of B cells that recognize self-antigens in the bone marrow, and its role is critical and well established. In the process of clonal deletion , immature B cells that bind strongly to self-antigens expressed on tissues are signaled to commit suicide by apoptosis, removing them from the population. In the process of clonal anergy , however, B cells exposed to soluble antigen in the bone marrow are not physically deleted, but become unable to function.

Another mechanism called peripheral tolerance is a direct result of T cell tolerance. In peripheral tolerance , functional, mature B cells leave the bone marrow but have yet to be exposed to self-antigen. Most protein antigens require signals from helper T cells (Th2) to proceed to make antibody. When a B cell binds to a self-antigen but receives no signals from a nearby Th2 cell to produce antibody, the cell is signaled to undergo apoptosis and is destroyed. This is yet another example of the control that T cells have over the adaptive immune response.

After B cells are activated by their binding to antigen, they differentiate into plasma cells. Plasma cells often leave the secondary lymphoid organs, where the response is generated, and migrate back to the bone marrow, where the whole differentiation process started. After secreting antibodies for a specific period, they die, as most of their energy is devoted to making antibodies and not to maintaining themselves. Thus, plasma cells are said to be terminally differentiated.

The final B cell of interest is the memory B cell, which results from the clonal expansion of an activated B cell. Memory B cells function in a way similar to memory T cells. They lead to a stronger and faster secondary response when compared to the primary response, as illustrated below.

Antibody Structure

Antibodies are glycoproteins consisting of two types of polypeptide chains with attached carbohydrates. The heavy chain and the light chain are the two polypeptides that form the antibody. The main differences between the classes of antibodies are in the differences between their heavy chains, but as you shall see, the light chains have an important role, forming part of the antigen-binding site on the antibody molecules.

Four-chain Models of Antibody Structures

All antibody molecules have two identical heavy chains and two identical light chains. (Some antibodies contain multiple units of this four-chain structure.) The Fc region of the antibody is formed by the two heavy chains coming together, usually linked by disulfide bonds (Figure 1). The Fc portion of the antibody is important in that many effector cells of the immune system have Fc receptors. Cells having these receptors can then bind to antibody-coated pathogens, greatly increasing the specificity of the effector cells. At the other end of the molecule are two identical antigen-binding sites.

Figure 1: The typical four chain structure of a generic antibody (a) and the corresponding three-dimensional structure of the antibody IgG2 (b). (crédito b: modificação da obra de Tim Vickers)

Cinco classes de anticorpos e suas funções

Em geral, os anticorpos têm duas funções básicas. Eles podem atuar como o receptor do antígeno da célula B ou podem ser secretados, circular e se ligar a um patógeno, muitas vezes rotulando-o para identificação por outras formas de resposta imune. Of the five antibody classes, notice that only two can function as the antigen receptor for naïve B cells: IgM and IgD (Figure 2 ). As células B maduras que deixam a medula óssea expressam IgM e IgD, mas ambos os anticorpos têm a mesma especificidade de antígeno. Apenas IgM é secretado, no entanto, e nenhuma outra função não receptora para IgD foi descoberta.

IgM consists of five four-chain structures (20 total chains with 10 identical antigen-binding sites) and is thus the largest of the antibody molecules. IgM é geralmente o primeiro anticorpo produzido durante uma resposta primária. Seus 10 locais de ligação ao antígeno e formato grande permitem que ele se ligue bem a muitas superfícies bacterianas. É excelente na ligação de proteínas do complemento e na ativação da cascata do complemento, consistente com seu papel na promoção da quimiotaxia, opsonização e lise celular. Portanto, é um anticorpo muito eficaz contra bactérias nos estágios iniciais de uma resposta de anticorpo primário. Conforme a resposta primária prossegue, o anticorpo produzido em uma célula B pode mudar para IgG, IgA ou IgE pelo processo conhecido como troca de classe. Class switching is the change of one antibody class to another. Embora a classe de anticorpos mude, a especificidade e os locais de ligação ao antígeno não mudam. Assim, os anticorpos produzidos ainda são específicos para o patógeno que estimulou a resposta IgM inicial.

IgG is a major antibody of late primary responses and the main antibody of secondary responses in the blood. Isso ocorre porque a troca de classe ocorre durante as respostas primárias. IgG é um anticorpo monomérico que elimina patógenos do sangue e pode ativar proteínas do complemento (embora não tão bem quanto IgM), aproveitando suas atividades antibacterianas. Além disso, essa classe de anticorpo é aquela que atravessa a placenta para proteger o feto em desenvolvimento de doenças que saem do sangue para o fluido intersticial para combater patógenos extracelulares.

IgA exists in two forms, a four-chain monomer in the blood and an eight-chain structure, or dimer, in exocrine gland secretions of the mucous membranes, including mucus, saliva, and tears. Assim, a IgA dimérica é o único anticorpo a deixar o interior do corpo para proteger as superfícies corporais. IgA is also of importance to newborns, because this antibody is present in mother&rsquos breast milk (colostrum), which serves to protect the infant from disease.

IgE is usually associated with allergies and anaphylaxis. Ele está presente na concentração mais baixa no sangue, porque sua região Fc se liga fortemente a um receptor Fc específico de IgE na superfície dos mastócitos. A IgE torna a desgranulação dos mastócitos muito específica, de forma que, se uma pessoa for alérgica a amendoim, haverá uma IgE específica do amendoim ligada aos seus mastócitos. Nessa pessoa, comer amendoim causa a degranulação dos mastócitos, às vezes causando reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, uma resposta alérgica sistêmica grave que pode causar a morte.

Clonal Selection of B Cells

Clonal selection and expansion work much the same way in B cells as in T cells. Only B cells with appropriate antigen specificity are selected for and expanded (Figure 3). Eventually, the plasma cells secrete antibodies with antigenic specificity identical to those that were on the surfaces of the selected B cells. Notice in the figure that both plasma cells and memory B cells are generated simultaneously.

Figure 3: During a primary B cell immune response, both antibody-secreting plasma cells and memory B cells are produced. These memory cells lead to the differentiation of more plasma cells and memory B cells during secondary responses.

Primary versus Secondary B Cell Responses

Primary and secondary responses as they relate to T cells were discussed earlier. This section will look at these responses with B cells and antibody production. Because antibodies are easily obtained from blood samples, they are easy to follow and graph (Figure 4). As you will see from the figure, the primary response to an antigen (representing a pathogen) is delayed by several days. This is the time it takes for the B cell clones to expand and differentiate into plasma cells. The level of antibody produced is low, but it is sufficient for immune protection. The second time a person encounters the same antigen, there is no time delay, and the amount of antibody made is much higher. Thus, the secondary antibody response overwhelms the pathogens quickly and, in most situations, no symptoms are felt. When a different antigen is used, another primary response is made with its low antibody levels and time delay.

Figure 4: Antigen A is given once to generate a primary response and later to generate a secondary response. When a different antigen is given for the first time, a new primary response is made.

Active versus Passive Immunity

Immunity to pathogens, and the ability to control pathogen growth so that damage to the tissues of the body is limited, can be acquired by (1) the active development of an immune response in the infected individual or (2) the passive transfer of immune components from an immune individual to a nonimmune one. Both active and passive immunity have examples in the natural world and as part of medicine.

Active immunity is the resistance to pathogens acquired during an adaptive immune response within an individual ( Table ). Naturally acquired active immunity, the response to a pathogen, is the focus of this chapter. Artificially acquired active immunity involves the use of vaccines. A vaccine is a killed or weakened pathogen or its components that, when administered to a healthy individual, leads to the development of immunological memory (a weakened primary immune response) without causing much in the way of symptoms. Thus, with the use of vaccines, one can avoid the damage from disease that results from the first exposure to the pathogen, yet reap the benefits of protection from immunological memory. The advent of vaccines was one of the major medical advances of the twentieth century and led to the eradication of smallpox and the control of many infectious diseases, including polio, measles, and whooping cough.

Table 1: Active versus Passive Immunity

Natural Artificial
Ativo Adaptive immune response Vaccine response
Passive Trans-placental antibodies/breastfeeding Immune globulin injections

Passive immunity arises from the transfer of antibodies to an individual without requiring them to mount their own active immune response. Naturally acquired passive immunity is seen during fetal development. IgG is transferred from the maternal circulation to the fetus via the placenta, protecting the fetus from infection and protecting the newborn for the first few months of its life. As already stated, a newborn benefits from the IgA antibodies it obtains from milk during breastfeeding. The fetus and newborn thus benefit from the immunological memory of the mother to the pathogens to which she has been exposed. In medicine, artificially acquired passive immunity usually involves injections of immunoglobulins, taken from animals previously exposed to a specific pathogen. This treatment is a fast-acting method of temporarily protecting an individual who was possibly exposed to a pathogen. The downside to both types of passive immunity is the lack of the development of immunological memory. Once the antibodies are transferred, they are effective for only a limited time before they degrade.

T cell-dependent versus T cell-independent Antigens

As discussed previously, Th2 cells secrete cytokines that drive the production of antibodies in a B cell, responding to complex antigens such as those made by proteins. On the other hand, some antigens are T cell independent. A T cell-independent antigen usually is in the form of repeated carbohydrate moieties found on the cell walls of bacteria. Each antibody on the B cell surface has two binding sites, and the repeated nature of T cell-independent antigen leads to crosslinking of the surface antibodies on the B cell. The crosslinking is enough to activate it in the absence of T cell cytokines.

A T cell-dependent antigen , on the other hand, usually is not repeated to the same degree on the pathogen and thus does not crosslink surface antibody with the same efficiency. To elicit a response to such antigens, the B and T cells must come close together (Figure 5). The B cell must receive two signals to become activated. Its surface immunoglobulin must recognize native antigen. Some of this antigen is internalized, processed, and presented to the Th2 cells on a class II MHC molecule. The T cell then binds using its antigen receptor and is activated to secrete cytokines that diffuse to the B cell, finally activating it completely. Thus, the B cell receives signals from both its surface antibody and the T cell via its cytokines, and acts as a professional antigen-presenting cell in the process.

Figure 5: To elicit a response to a T cell-dependent antigen, the B and T cells must come close together. To become fully activated, the B cell must receive two signals from the native antigen and the T cell&rsquos cytokines.

Revisão do Capítulo

B cells, which develop within the bone marrow, are responsible for making five different classes of antibodies, each with its own functions. B cells have their own mechanisms for tolerance, but in peripheral tolerance, the B cells that leave the bone marrow remain inactive due to T cell tolerance. Some B cells do not need T cell cytokines to make antibody, and they bypass this need by the crosslinking of their surface immunoglobulin by repeated carbohydrate residues found in the cell walls of many bacterial species. Others require T cells to become activated.