Em formação

Existem efeitos epigenéticos na regulação da altura humana?


Desenvolvimento da altura média humana

A altura média humana oscilou significativamente ao longo da história. Por exemplo, nos últimos 100 anos ou mais, aumentou drasticamente em cerca de 10 cm. OWID (Nosso Mundo em Dados) possui dados e números sobre, entre outras medidas, a altura média dos últimos 18K anos, a altura média masculina por país nos últimos 200 anos, a mudança anual na altura média masculina e a mudança anual na média feminina altura.

Regulação da altura humana

Já a genética da altura humana parece ser complicada e envolver um grande número de genes diferentes (e centenas de loci) de acordo com, por exemplo, este artigo de Lettre (2011). No entanto, como os intervalos de tempo são muito curtos para efeitos puramente genéticos significativos, deve haver efeitos de desenvolvimento ou epigenéticos em jogo, ou ambos. Os efeitos no desenvolvimento têm sido associados ao status socioeconômico, talvez por meio de uma nutrição estável e boa antes do nascimento e durante a infância. Este artigo de Komlos (2007) (sem paywall aqui) mostra dados para jovens ingleses nos anos 1700 e 1800 por status socioeconômico e encontra uma lacuna de altura de até 22,6 cm, seus tamanhos de amostra são de alguns milhares para os mais baixos. grupo de classe e menos do que para o grupo de classe alta.

Altura humana epigenética

Carey relata em seu livro "The Epigenetics Revolution" (2012) que as pessoas nascidas após o inverno da fome holandesa não apenas permaneceriam pequenas por toda a vida, mas que ainda havia uma diferença significativa em seus filhos, nascidos décadas depois. Ela não parece se referir a diferenças de altura, porém (eu acho?), Mas a diferenças no risco de desenvolver certas doenças, conforme relatado neste artigo por Heijmans et al. (2008) (não tenho certeza se há um acesso pago; o mesmo papel também está aqui). Eles atribuem isso a diferenças na expressão de um determinado gene (IGF2) devido à hipometilação dessa região.

Visto que outros fenômenos são assim mostrados como sujeitos a efeitos epigenéticos, é possível que a regulação da altura humana também esteja. Para ser claro, não tenho conhecimento de nenhum estudo que sugira isso (ou investigue isso). Certamente seria muito difícil de identificar, então suspeito que isso não tenha sido investigado completamente. Observe que os efeitos epigenéticos mostrados em Heijmans et al. (2008) só pôde ser mostrado por causa das condições muito específicas do inverno holandês com fome, uma fome curta, mas terrivelmente severa, com registros médicos intactos. Mas espero que haja algumas informações por aí.

Então minha pergunta é

Existem indicações de que os efeitos epigenéticos podem estar presentes na regulação da altura humana e seu desenvolvimento bastante interessante na história registrada? (Ou isso é improvável, por exemplo, porque a variação é suficientemente explicada por outros fatores ou porque os estudos tentaram e não conseguiram encontrar efeitos epigenéticos? Ou isso não foi investigado até agora?)


Existem efeitos epigenéticos na regulação da altura humana? - Biologia

O genoma humano codifica mais de 20.000 genes, cada um dos 23 pares de cromossomos humanos codifica milhares de genes. O DNA no núcleo é precisamente enrolado, dobrado e compactado em cromossomos para que se encaixe no núcleo. Ele também é organizado de forma que segmentos específicos possam ser acessados ​​conforme necessário por um tipo específico de célula.

O primeiro nível de organização, ou empacotamento, é o enrolamento das fitas de DNA em torno das proteínas histonas. As histonas empacotam e ordenam o DNA em unidades estruturais chamadas de complexos de nucleossomos, que podem controlar o acesso das proteínas às regiões do DNA (Figura 1a). Sob o microscópio eletrônico, esse enrolamento de DNA em torno de proteínas histonas para formar nucleossomos se parece com pequenas contas em um fio (Figura 1b). Essas contas (proteínas histonas) podem se mover ao longo do fio (DNA) e alterar a estrutura da molécula.

Figura 1. O DNA é dobrado em torno das proteínas histonas para criar (a) complexos de nucleossomos. Esses nucleossomos controlam o acesso das proteínas ao DNA subjacente. Quando vistos através de um microscópio eletrônico (b), os nucleossomos parecem contas em um fio. (crédito “micrografia”: modificação do trabalho de Chris Woodcock)

Se o DNA que codifica um gene específico deve ser transcrito em RNA, os nucleossomos que circundam essa região do DNA podem deslizar para baixo no DNA para abrir essa região cromossômica específica e permitir que a maquinaria de transcrição (RNA polimerase) inicie a transcrição (Figura 2). Os nucleossomos podem se mover para abrir a estrutura do cromossomo e expor um segmento de DNA, mas o fazem de uma maneira muito controlada.

Pergunta Prática

Figura 2. Os nucleossomos podem deslizar ao longo do DNA. Quando os nucleossomos estão bem espaçados (topo), os fatores de transcrição não podem se ligar e a expressão do gene é desligada. Quando os nucleossomos estão bem espaçados (parte inferior), o DNA fica exposto. Fatores de transcrição podem se ligar, permitindo que a expressão gênica ocorra. As modificações nas histonas e no DNA afetam o espaçamento dos nucleossomos.

Nas mulheres, um dos dois cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento embrionário devido às alterações epigenéticas da cromatina. Que impacto você acha que essas mudanças teriam no empacotamento de nucleossomos?

O grau de associação das proteínas histonas com o DNA é regulado por sinais encontrados nas proteínas histonas e no DNA. Esses sinais são grupos funcionais adicionados às proteínas histonas ou ao DNA e determinam se uma região cromossômica deve ser aberta ou fechada (a Figura 3 mostra modificações nas proteínas histonas e no DNA). Essas marcas não são permanentes, mas podem ser adicionadas ou removidas conforme necessário. Alguns grupos químicos (grupos fosfato, metil ou acetil) estão ligados a aminoácidos específicos na histona & # 8220tails & # 8221 no terminal N da proteína. Esses grupos não alteram a sequência de bases do DNA, mas alteram o grau de rigidez do DNA em torno das proteínas histonas. O DNA é uma molécula carregada negativamente e as histonas não modificadas são carregadas positivamente, portanto, as mudanças na carga da histona irão alterar o quão fortemente enrolada a molécula de DNA será. Ao adicionar modificações químicas como grupos acetil, a carga se torna menos positiva e a ligação do DNA às histonas é relaxada. Alterar a localização dos nucleossomos e a rigidez da ligação das histonas abre algumas regiões da cromatina para a transcrição e fecha outras.

A própria molécula de DNA também pode ser modificada por metilação. A metilação do DNA ocorre em regiões muito específicas chamadas ilhas CpG. São trechos com alta frequência de pares de DNA de citosina e dinucleotídeo guanina (CG) encontrados nas regiões promotoras dos genes. O membro citosina do par CG pode ser metilado (um grupo metil é adicionado). Genes metilados são geralmente silenciados, embora a metilação possa ter outros efeitos regulatórios. Em alguns casos, os genes que são silenciados durante o desenvolvimento dos gametas de um dos pais são transmitidos em sua condição silenciada para a prole. Diz-se que esses genes são impressos. A dieta dos pais ou outras condições ambientais também podem afetar os padrões de metilação dos genes, que por sua vez modificam a expressão gênica. Mudanças na organização da cromatina interagem com a metilação do DNA. As metiltransferases de DNA parecem ser atraídas para as regiões da cromatina com modificações específicas das histonas. Altamente metilado (hipermetilado) As regiões de DNA com histonas desacetiladas são fortemente enroladas e transcricionalmente inativas.

Figura 3. Proteínas histonas e nucleotídeos de DNA podem ser modificados quimicamente. As modificações afetam o espaçamento dos nucleossomos e a expressão gênica. (crédito: modificação do trabalho por NIH)

As mudanças epigenéticas não são permanentes, embora frequentemente persistam por vários ciclos de divisão celular e possam até cruzar linhas geracionais. A remodelação da cromatina altera a estrutura cromossômica (aberta ou fechada) conforme necessário. Se um gene deve ser transcrito, as proteínas histonas e o DNA na região cromossômica que codifica esse gene são modificados de forma a abrir a região promotora para permitir que a RNA polimerase e outras proteínas, chamadas de fatores de transcrição, se liguem e iniciem a transcrição. Se um gene deve permanecer desligado ou silenciado, as proteínas histonas e o DNA têm modificações diferentes que sinalizam uma configuração cromossômica fechada. Nessa configuração fechada, a RNA polimerase e os fatores de transcrição não têm acesso ao DNA e a transcrição não pode ocorrer (Figura 3).

Assista a este vídeo que descreve como a regulação epigenética controla a expressão gênica.

Em resumo: Regulação do gene epigenético eucariótico

Nas células eucarióticas, o primeiro estágio do controle da expressão gênica ocorre no nível epigenético. Os mecanismos epigenéticos controlam o acesso à região cromossômica para permitir que os genes sejam ativados ou desativados. Esses mecanismos controlam como o DNA é empacotado no núcleo, regulando o quão firmemente o DNA é enrolado em torno das proteínas histonas. A adição ou remoção de modificações químicas (ou sinalizadores) para proteínas histonas ou sinais de DNA para a célula abrir ou fechar uma região cromossômica. Portanto, as células eucarióticas podem controlar se um gene é expresso controlando a acessibilidade a fatores de transcrição e a ligação da RNA polimerase para iniciar a transcrição.


Artigos de revistas científicas para leitura adicional

Lango Allen H, Estrada K, Lettre G, et al. Centenas de variantes agrupadas em loci genômicos e vias biológicas afetam a altura humana. Natureza. Outubro de 2010 14467 (7317): 832-8. doi: 10.1038 / nature09410. Epub 2010 Set 29. PubMed: 20881960. Texto completo gratuito disponível no PubMed Central: PMC2955183.

Marouli E, Graff M., Medina-Gomez C, Lo KS, et al. Variantes de codificação raras e de baixa frequência alteram a altura humana adulta. Natureza. Fev. 2017 9542 (7640): 186-190. doi: 10.1038 / nature21039. Epub 2017, 1 de fevereiro. PubMed: 28146470. Texto completo gratuito disponível no PubMed Central: PMC5302847.

McEvoy BP, Visscher PM. Genética da altura humana. Econ Hum Biol. 2009 dez7 (3): 294-306. doi: 10.1016 / j.ehb.2009.09.005. Epub 2009, 17 de setembro. PubMed: 19818695.

Perola M. Abordagens de associação do genoma para identificar loci para genes de altura humanos. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 25 de fevereiro de 2011 (1): 19-23. doi: 10.1016 / j.beem.2010.10.013. PubMed: 21396572.


Epigenética e Memória

Trabalhos recentes no campo da neurobiologia revelaram que os processos epigenéticos são essenciais para funções cerebrais complexas. Por exemplo, estudos recentes mostraram que várias enzimas que modificam o DNA ou proteínas histonas são elementos essenciais das vias de sinalização, permitindo a sinalização neuronal adequada para o aprendizado e a memória. 9 Isso ocorre porque a formação da memória de longo prazo requer que os processos epigenéticos induzam mudanças duradouras na expressão gênica nas células cerebrais. Camundongos com disfunções em qualquer um dos componentes epigenéticos que contribuem para essas mudanças podem ter memória de longo prazo prejudicada. 10, 11 Curiosamente, algumas das deficiências cognitivas podem ser revertidas pela administração de drogas que atuam nos componentes epigenéticos defeituosos. Camundongos com mais componentes favoráveis ​​a algumas marcas epigenéticas têm memória aprimorada e melhor desempenho cognitivo. 12-14 Esses achados sugerem que o desempenho da memória pode ser facilmente modulado, seja prejudicado ou melhorado, por processos epigenéticos.

Por causa dessa modulação, os cientistas estão explorando a possibilidade de usar terapias epigenéticas para tratar distúrbios da memória e da função cognitiva. 15-18 Por exemplo, drogas que modulam enzimas modificadoras de histonas, como inibidores de histona desacetilases (HDACs), podem beneficiar pessoas com deficiência de memória, declínio cognitivo relacionado à idade ou até mesmo doença de Alzheimer. 19 Marcas epigenéticas também podem ser utilizadas para fins diagnósticos. Isso exigirá a detecção de marcas sobrepostas no cérebro e nos tecidos periféricos, como sangue ou plasma. Se um exame de sangue puder detectar essas marcas, elas podem servir como marcadores biológicos precoces, ou biomarcadores, sinalizando um determinado estado biológico que pode ser patológico.


Progresso atual em epigenética forense

Que tipo (s) de células o rastreamento contém?

Junto com o perfil de DNA padrão, o conhecimento sobre os tipos de células ou tecidos do rastreamento da cena do crime pode fornecer informações cruciais para a reconstrução da cena do crime, uma vez que tecidos específicos indicam tipos específicos de atividade. Uma vez que a epigenética está envolvida na diferenciação celular e na regulação da expressão gênica [28], a identificação de fluidos corporais forenses relevantes é possível usando loci diferencialmente metilados. Frumkin et al. [29] primeiro destacou o potencial dos marcadores epigenéticos para a determinação de traços de sêmen. Posteriormente, vários estudos foram publicados usando vários loci de metilação de DNA e métodos de análise para diferentes tecidos forenses relevantes [30,31,32,33]. Genes relatados incluem FOXO3 e EFS para sangue [32, 34], SLC12A8 e BCAS4 para saliva [30, 34], DACT1 e C12orf12 para o sêmen [31, 35], LOC404266 e HOXD9 para secreção vaginal [34], e SLC26A10 e LTBP3 para sangue menstrual [13]. A determinação epigenética confiável de fluidos corporais mais complexos, como o sangue menstrual, pode ser mais desafiadora, principalmente devido à combinação de diferentes tipos de células e menores efeitos de metilação dos marcadores propostos atualmente [13]. Até agora, o único teste comercial baseado na metilação do DNA existe para o fluido seminal [36, 37]. Sistemas de teste multiplex não comerciais direcionados a vários tecidos simultaneamente foram publicados recentemente [13, 38], mas atualmente não foram validados para aceitação em tribunal. Apesar da introdução muito recente de tais testes em processos criminais em alguns países (por exemplo, Coreia do Sul), pesquisas futuras sobre a especificidade de cada marcador em uma ampla gama de tecidos, variação inter e intra-individual, estabilidade in vitro, gênero, as influências associadas à idade e / ou ancestralidade, bem como a avaliação e validação completas dos sistemas forenses multiplex propostos, continuam a ser necessárias para estabelecer plenamente a utilidade prática em processos criminais.

Quantos anos tem o doador de rastreamento desconhecido?

Prever a idade de vida de um doador de rastreamento desconhecido no momento da deposição do rastreamento pode ajudar a polícia a concentrar sua investigação para encontrar perpetradores desconhecidos [3]. A metilação do DNA é fortemente afetada pelo envelhecimento [22, 39, 40]. Com base em varreduras de todo o genoma usando microarrays de metilação de DNA [22, 41, 42], os geneticistas forenses (epi) começaram a estabelecer locais associados à idade como biomarcadores de vida / idade cronológica em genes como ELOVL2, C1orf132, TRIM59, FHL2, UM SPA, SCGN, e CSNK1 [14,44,45,46,47,48,49,50,51,52 ,, 43–53]. Embora um modelo de predição de idade epigenética tenha sido proposto, que se comporta de maneira semelhante em tecidos humanos [22], o número de CpGs usados ​​(353) é muito grande para análise de traços baseada em multiplex com as tecnologias atuais. Ao reduzir o número de marcadores de idade, os efeitos específicos do tecido da predição da idade epigenética são evidentes, de modo que conjuntos e modelos de marcadores específicos do tecido precisam ser desenvolvidos. Modelos de predição de idade com motivação forense baseados em um pequeno número de CpGs foram construídos principalmente para sangue [14,53 ,, 49, 50, 52-54] e menos para saliva [46,56 ,, 55-57], sêmen [ 58] e dentes [44], que fornecem previsão de idade com erros de cerca de ± 5 anos. No entanto, diferenças específicas de gênero e erros maiores para indivíduos idosos, muito jovens e doentes (por exemplo, aqueles que sofrem de condições associadas à idade [59]) podem ser esperados [14, 44, 48, 52, 53], que são atribuído ao fato de que, em vez da idade ao longo da vida (ou seja, o número de anos de vida), esses marcadores epigenéticos predizem a idade biológica (ou seja, uma medida das mudanças relacionadas à idade na função ou composição corporal associadas à taxa de envelhecimento de uma pessoa). Estudos anteriores [48, 53] destacaram uma maior variação na idade conhecida versus idade prevista com marcadores de metilação do DNA para crianças e idosos, em relação a pessoas de meia idade. Isso pode ilustrar as discrepâncias entre a idade biológica e cronológica, conforme detectado com marcadores epigenéticos, que se espera sejam maiores durante a vida de desenvolvimento e com a idade avançada em comparação com pessoas de meia idade. No entanto, a maioria dos perpetradores de crimes são de meia idade. Soluções comerciais forenses adequadas não estão disponíveis atualmente, apesar do crescente interesse das forças policiais em todo o mundo. No entanto, esperamos que mais pesquisas e estudos de validação identifiquem marcadores robustos que, eventualmente, serão agrupados em soluções multiplex para estimativa de idade a partir de vestígios da cena do crime.

Qual gêmeo é o doador de rastreamento?

Gêmeos monozigóticos (MZ) não podem ser identificados individualmente pela análise de DNA forense padrão porque eles compartilham o mesmo perfil de DNA, o que é uma desvantagem para a aplicação da lei. Por um serviço baseado no sequenciamento ultra-profundo do genoma completo para detectar mutações somáticas muito raras, uma empresa cobra dezenas de milhares de euros por um único caso gêmeo, o que não garante o sucesso [60]. Gêmeos MZ geneticamente idênticos às vezes são discordantes para certos fenótipos [61], indicando envolvimento epigenético [6], e vários estudos demonstraram que há uma variação epigenética considerável dentro dos pares de gêmeos MZ. Embora alguns estudos tenham explorado o valor do perfil epigenético na discriminação forense de gêmeos MZ [62, 63], ainda não está totalmente estabelecido se as diferenças observadas entre gêmeos são específicas para pares de gêmeos ou podem ser universais e aplicáveis ​​entre gêmeos pares, como seria o preferido. Recentemente, uma primeira tentativa foi feita para demonstrar a viabilidade de diferenciação entre gêmeos MZ usando epigenética forense [15]. Este estudo mostrou que a maioria, mas não todos, locais CpG de diferenciação de gêmeos (que foram identificados usando tecnologias de triagem de todo o genoma em DNA de sangue de referência) podem ser replicados por métodos direcionados que são adequados para análise forense em DNA de tipo traço de manchas de sangue , destacando desafios técnicos [15]. Outra questão importante que permanece obscura diz respeito ao número de marcadores epigenéticos necessários para alcançar uma identificação estatisticamente sólida de gêmeos MZ individuais, o que é um problema, pois as tecnologias de triagem atuais não são adequadas para a análise de traços. Esperamos que pesquisas adicionais testando a estabilidade das diferenças de metilação do DNA ao longo do tempo e diferentes tecidos, tecnologias e abordagens determinem se a metilação diferencial do DNA é de fato uma abordagem adequada para abordar essa questão forense.


Epigenética e herança: algumas definições

Devem ser fornecidas várias definições de manuais. Em termos gerais, epigenética é definida como as alterações no perfil de expressão gênica de uma célula que não são causadas por mudanças na sequência de DNA (Peschansky e Wahlestedt, 2014). Herança epigenética, portanto, refere-se à transmissão de certas marcas epigenéticas para a prole (van Otterdijk e Michels, 2016 Pang et al., 2017). A literatura confere diferentes (e às vezes até contrastantes) matizes interpretativos a esses termos, subjacentes a aspectos distintos da modificação epigenética: sua herdabilidade (por exemplo, Peschansky e Wahlestedt, 2014 Babenko et al., 2015), sensibilidade ambiental (por exemplo, van Otterdijk e Michels, 2016 Bakusic et al., 2017) e estabilidade ao longo do tempo (Houri-Zeevi e Rechavi, 2017).

A herança epigenética é, em certos casos, relegada principalmente à contribuição paterna (por exemplo, Rodgers et al., 2013 Gapp et al., 2014 Pang et al., 2017 Yeshurun ​​e Hannan, 2018). A herança epigenética intergeracional representa a transmissão de marcas epigenéticas de uma geração para a próxima & # x02014 a passagem de informações dos avós para um neto é, em vez disso, definida como & # x0201Ctransgeracional & # x0201D (Skinner, 2008 Pang et al., 2017). Na verdade, muitos autores (por exemplo, Babenko et al., 2015 van Otterdijk e Michels, 2016) concordam com a definição de Skinner & # x02019s, que permite discutir a herança epigenética transgeracional apenas quando dois critérios são atendidos:

1. exposição a um evento na geração F0.

2. um efeito do evento deve ser observado na terceira ou quarta geração & # x02014 ou seja, F2 ou F3 & # x02014 dependendo se a mãe ou o pai foi afetado primeiro (F0).

A exposição feminina a um determinado fator ambiental durante a gravidez pode até afetar as células germinativas da prole & # x02019s diretamente, razão pela qual apenas a quarta geração pode ser considerada & # x0201 Livre de eventos & # x0201D e imaculada. Quando um determinado evento produz uma mudança epigenética no pai, ele só pode modificar seu esperma, efetuando uma herança não genética confiável na terceira geração (Figura 1).

figura 1. Herança epigenética transgeracional. De acordo com a definição clássica de herança epigenética transgeracional, os gatilhos ambientais que atingem mulheres grávidas (F0) podem afetar & # x0201Cdiretamente & # x0201D não apenas a primeira nova geração (F1), mas também suas células germinativas que representam a segunda geração (F2) . Por este motivo, apenas as alterações em F3 podem ser devidas & # x0201Cpurely & # x0201D à herança epigenética. A linha germinativa masculina, ao contrário, pode ser afetada apenas por uma geração, permitindo observar a herança epigenética já em F2.

Essa definição certamente facilita a observação da herança epigenética, principalmente em humanos, porque evita a interpretação ambígua de dados que são inevitavelmente contaminados por outros eventos que não são transmitidos epigeneticamente por meio da programação de gametas. No entanto, esta abordagem exclui a possibilidade de considerar efeitos epigenéticos mais rápidos, que certamente são mais difíceis de controlar experimentalmente, mas ainda podem existir e ter funções.

Na verdade, por que a transmissão epigenética deve ocorrer através das células germinativas e por várias gerações? A modificação epigenética de certos genes, produzida por um gatilho ambiental, pode levar a mudanças significativas no corpo de um indivíduo que pode persistir ao longo do tempo e, por sua vez, sinalizar a reorganização epigenética da geração subsequente. Este fenômeno poderia ocorrer sem afetar a linha germinativa diretamente e apesar do evento que promoveu tal adaptação não estar mais ativo uma vez que o embrião tenha iniciado seu desenvolvimento. Como veremos, a manipulação experimental em modelos animais pode superar esses problemas. Por essa razão, tentaremos unificar e organizar esse florescimento terminológico potencialmente confuso em uma estrutura conceitual coerente.


2. Quais são as consequências para o reino animal?

2.1. Informação geral

Algumas marcas epigenéticas podem passar para a prole. o transmissão intergeracional de marcas materializadas por metilação de DNA está bem documentado em plantas. Em mamíferos, o estudo do fenômeno é muito mais complexo e ainda controverso. Neste parágrafo e por meio de alguns exemplos retirados de animais (camundongos Agouti, Drosophila olhos vermelhos e experimentos de adoção cruzada em ratos), observamos a epigenética como um campo que estuda a influência do meio ambiente e da história individual na expressão gênica.

2.2. O modelo do mouse Agouti

Figura 3. A cor da pele depende do estado de metilação de uma pequena sequência no gene Avy presente nas proximidades do gene responsável pela cor: no estado metilado, o gene Agouti é suprimido, a cor será marrom, mas no estado desmetilado, o gene estará ativo e a cor amarela. Existem várias versões desse gene Agouti, que leva a diferentes cores de pelagem, modificando o nível e o tipo de pigmento do pelo.

Não foi até o final do século 20 que um tipo de camundongo foi descoberto permitindo aos cientistas destacar as conexões complexas que ligam a comida à epigenética. Entre os muitos genes que contribuem para a cor do revestimento em camundongos, um deles é chamado de & # 8220Agouti & # 8221. A versão mais interessante do gene Agouti é conhecida como & # 8220Agouti viável amarelo& # 8221 ou Avy (Figura 3). Se o Avy gene tem pouca ou nenhuma metilação, é ativo em todas as células e os ratos são amarelos. Esses ratos amarelos são suscetíveis ao desenvolvimento de doenças como obesidade, diabetes ou certos tipos de câncer. Mas se Avy está hipermetilado, sua expressão & # 8220 desaparece & # 8221, o que implica que o camundongo tem uma cor marrom e não tem problemas de saúde, mesmo que tenha exatamente o mesmo gene Agouti dos camundongos amarelos. Entre esses dois extremos, Avy pode ser metilado em vários graus, o que afeta o nível de atividade do gene [5]. O resultado é uma bela gradação de ratos manchados, em que a atividade do Avy gene até difere de uma célula para outra. A mesma ninhada geneticamente idêntica de camundongos varia de cor de acordo com esse espectro, devido às variações epigenéticas estabelecidas no útero. Além disso, independentemente da cor da pelagem, destaca os efeitos da dieta na metilação. Randy Jirtle, um pesquisador americano, teve uma experiência notável com esses ratos portadores do gene Agouti. Ao alimentá-los com vitaminas B, ele não & # 8220curou & # 8221 esses camundongos geneticamente doentes, mas o efeito benéfico foi sentido na prole [6]. Em outras palavras, a prole de camundongos portadores do gene Agouti alimentado com vitaminas B não está mais doente ou mesmo bege (o gene Agouti ainda está lá, mas não está mais expresso), enquanto a prole daqueles que não receberam vitaminas B permanecer doente de geração em geração!

2.3. Drosófila e olhos vermelhos

Drosophila são insetos comumente usados ​​em laboratório. Seu genoma é relativamente simples de entender e, como resultado, eles são as & # 8220stars & # 8221 da pesquisa genética & # 8230 Em abril de 2009, o Dr. Renato Paro, da Universidade de Basel, anunciou uma nova descoberta maravilhosa sobre eles: se uma fruta ovo da mosca é aquecido a 37 ° graus antes da incubação, a mosca tem olhos vermelhos. Caso contrário, seus olhos são brancos & # 8230 .. Melhor! O caráter & # 8220red eye & # 8221 foi transmitido de geração em geração. Isto é portanto, uma característica adquirida através da influência de um fator externo (temperatura) que se torna hereditária [7]. Esses estudos em animais, como os estudos a seguir, parecem apoiar a teoria científica representada pelo Lamarckismo. De acordo com sua famosa publicação & # 8211 & # 8220A influência das circunstâncias& # 8221 & # 8211 publicado em 1809-1810 [8], Lamarck apóia a ideia de que mudanças físicas adquiridas durante a vida de um indivíduo podem ser transmitidas a seus descendentes [9]. Contudo, em humanos não temos evidências da persistência desses efeitos epigenéticos além de algumas gerações. Esses resultados, portanto, não colocam realmente em questão a concepção darwiniana da longo prazo evolução das espécies através da ação de seleção natural sobre acidental variações hereditárias (ver Teoria da evolução: mal-entendidos e resistência e adaptação: respondendo aos desafios ambientais).

2.4. Camundongo materno: além do útero

As carícias simples também têm o poder de influenciar os genes? Em ratos, lamber desempenha a mesma função que acariciar em humanos. No entanto, estudos mostram que ratos bebês frequentemente lambidos por suas mães são mais calmos. Mas na Universidade Mc Gill em Montreal (Canadá), a equipe do Professor Michael Meaney & # 8217s foi muito mais longe, revelando pegadas desse cuidado materno nos cérebros de ratos jovens, no nível do hipocampo [10].

Na verdade, é o & # 8220licking & # 8221 que influencia a atividade de um gene que protege os ratos contra o estresse. Este gene, denominado NRC31, produz uma proteína (receptor de glicocorticóide GC) que ajuda a reduzir a concentração de hormônios do estresse (cortisol) no corpo [11]. No entanto, uma porção específica desse gene deve ser ativada usando a chave epigenética representada pela metilação do DNA. Análises de cérebros de ratos que não receberam carinho suficiente lambendo demonstraram o seguinte: a chave ligada ao gene NRC31 (gene que codifica o receptor de glicocorticóide) estava com defeito (gene que havia sofrido metilação e, portanto, inativo) nos neurônios do ratos hipocampo (uma área do cérebro que incorpora estresses ambientais). Como resultado, a quantidade de hormônios do estresse (cortisol) aumenta no sangue e, portanto, mesmo na ausência de elementos perturbadores, eles vivem em um estado de estresse constante.

Figura 5a. Experiência de Weaver et al. demonstrando a programação comportamental do estado epigenético em função do comportamento materno. Figura 5b. Experimentos de promoção cruzada: O comportamento materno de lamber, limpar e amamentar em ratos irá modular a regulação epigenética do locus do receptor de glicocorticóide em jovens de acordo com sua intensidade. Diferenças estáveis ​​no comportamento materno durante a primeira semana de vida, que é um período crítico para o desenvolvimento do sistema nervoso, irão induzir diferentes fenótipos nos jovens em termos de resposta ao estresse.


Exemplos de variação epigenética e exposições ambientais específicas

As seções a seguir enfocam exemplos de exposições ambientais provenientes do ambiente natural e a ligação entre essas exposições e a variação epigenética. Em particular, a exposição a metais ambientais em vários contextos é mais proeminente nesta literatura, uma vez que a exposição a esses metais é conhecida por ter impactos importantes à saúde e, em muitos casos, os mecanismos através dos quais esses efeitos à saúde ocorrem a nível celular e molecular são mal compreendidos. A maioria dos estudos em populações humanas tem se concentrado na metilação do DNA, e somente nos últimos anos os mecanismos epigenéticos adicionais, incluindo a modificação de histonas e os padrões de expressão de microRNA (miRNA), começaram a ser explorados. Esta seção irá destacar cada mecanismo epigenético potencial e o trabalho que relaciona exposições ambientais específicas ao modo de regulação epigenética.

Metilação de DNA

Um dos principais focos da literatura que liga as exposições ambientais à metilação do DNA em humanos tem sido a exposição ao arsênio inorgânico. Conforme descrito abaixo, isso se deve em parte à toxicidade potencial, ocorrência relativamente comum e mecanismo de ação interessante desse tóxico, e esse metalóide serve como um exemplo importante do potencial para efeitos epigenéticos de exposições ambientais.

O arsênico está listado entre os 10 principais perigos prioritários na lista de prioridades da Agência para Substâncias Tóxicas e Registro de Doenças (ATSDR) dos Centros para Controle e Prevenção de Doenças dos EUA. Particularmente entre aqueles que utilizam poços particulares ou não regulamentados como fonte de água, este metalóide pode ser um contaminante natural da água potável em todo o mundo. A toxicidade evidente do arsênico é relativamente bem caracterizada e seus efeitos em altas doses em populações endêmicas amplamente relatados. A exposição crônica está ligada à carcinogênese da pele, bexiga, pulmão, fígado e rim, bem como hiperceratoses cutâneas e efeitos cardiovasculares e imunológicos [National Research Council (US) Subcom Committee on Arsenic in Drinking Water, 2001]. Exposições pré-natais ao arsênio, em alguns casos em baixos níveis de exposição, foram associadas à redução do peso ao nascer (Cnattingius, 2004 Guan et al., 2012 Hopenhayn et al., 2003 Huyck et al., 2007 Llanos e Ronco, 2009 Rahman et al. ., 2009 Xu et al., 2011 Yang et al., 2003) embora outros estudos não tenham observado essa associação (Kwok et al., 2006 Saha et al., 2012), ou tenham associado a exposição ao aborto espontâneo ou morte neonatal, eliminando assim efeitos mais sutis no nascimento (Myers et al., 2010 Sohel et al., 2010). Embora os fenótipos evidentes resultantes da exposição ao arsênio sejam bem documentados, a base mecanística de sua toxicidade permanece obscura, já que este metalóide não é abertamente genotóxico.

Embora o arsênio não seja um requisito nutricional conhecido para nenhuma espécie, o metabolismo desse metalóide evoluiu ao longo dos reinos vegetal e animal, incluindo os humanos. In higher organisms, including humans, inorganic arsenic is first methylated to monomethylarsonic acid (MMA) and then to dimethylarsinic acid (DMA) catalyzed by arsenic methyltransferases and requiring the co-factor S-adenosylmethionine and the presence of glutathione (Roy and Saha, 2002). S-Adenosylmethionine is the universal methyl donor of the cell and is required for methylation reactions of cellular nucleic acids, lipids and proteins, including those modifications driving epigenetic regulation. DMA is subsequently excreted in the urine. Arsenic's relatively poor genotoxicity combined with the reliance on S-adenosylmethionine for arsenic metabolism has brought particular interest to this metalloid as an epigenetic toxicant.

Arsenic exposure has been associated with DNA methylation alterations in non-pathological as well as tumor tissues and there are some data suggesting that changes in miRNA expression and histone tail modifications are also associated with exposure to arsenic. A study of human adults with high water arsenic exposure found a positive relationship between global methylation of lymphocytes and urinary arsenic levels, which was modified by folate intake (Pilsner et al., 2007). Studies of infants exposed to arsenic in utero have demonstrated small increases in cord blood methylation of the LINE1 repetitive region and CDKN2A gene promoter but no change to the TP53 promoter region (Kile et al., 2012), while others have observed increased methylation of TP53 gene promoter methylation with no change to repetitive element methylation (Intarasunanont et al., 2012). The discrepancies may arise as a result of different measures of arsenic exposure and their relevance: the former study utilized drinking water and maternal urine measures (Kile et al., 2012), which represent short-term and potentially variable exposure, while the latter (Intarasunanont et al., 2012) relied on toenail measures, which represent longer term measures during in utero desenvolvimento. Maternal urinary arsenic levels have been associated with an overall increase in global 5-methylcytosine levels in offspring cord blood, as well as sex-specific differential relationships between measures of maternal arsenic and various measures of the extent of DNA methylation in infant cord (Pilsner et al., 2012). Our recent epigenome-wide analysis of cord blood DNA methylation and its relationship to in utero arsenic exposure demonstrated generalized hypermethylation of CpG loci within CpG islands related to increasing arsenic exposure, and the possibility that arsenic is eliciting alterations in the proportions of specific immune cell subsets, specifically an increased proportion of CD8+ T-lymphocytes (Koestler et al., 2013). A study of a population of Andean women showed the haplotypes of the arsenic-3-methyltransferase (AS3MT) gene modulate the effects of arsenic on DNA methylation of this gene and other genes near this locus, suggesting potential coordinated targeting or selection of methylation in response to exposure (Engström et al., 2013). Similarly, in a Mexican adult population, differences in arsenic metabolism reflected by the concentration of various arsenic metabolites in urine was related to variation in the DNA methylation profiles identified in genome-wide scans of peripheral blood (Bailey et al., 2013).

Histone post-translational modifications

The genotoxic effects of arsenic may also be mediated by altered chromatin. Ramirez et al. have shown that treatment with sodium arsenite in human hepatocarcinoma cells resulted in global increases in histone acetylation (Ramirez et al., 2008). In a substudy of a folate trial in highly arsenic-exposed Bangladeshi adults, total urinary arsenic levels were correlated with peripheral blood mononuclear cell global levels of histone H3 lysine 9 (K9) di-methylation and inversely correlated with histone H3-K9 acetylation, and sex led to opposite relationships between both urinary and water arsenic levels and global post-translational histone modifications (Chervona et al., 2012). This is consistent with a study of male adult steel plant workers, which linked plant air levels of nickel, arsenic and iron to increases in histone H3-K9 acetylation and histone H3-K9 di-methylation (Cantone et al., 2011). By demonstrating that related and overlapping epigenetic mechanisms are also susceptible to alteration by arsenic exposure, these findings lend support to the studies linking DNA methylation and arsenic exposure in human populations. They also suggest that sex, possibly through the action of sex hormones, can influence these relationships and may play an important role in the epigenetic effects of environmental exposure, possibly through the action of sex hormones.

MiRNA expression

The expression patterns of miRNA and their susceptibility to environmental exposures is a growing area of research, with only a small number of publications interrogating this epigenetic mechanism. In one of the first studies on the susceptibility of miRNA expression to exogenous agents, we demonstrated that treatment of human lymphoblastoid cells with sodium arsenite led to global increases in miRNA expression, similar to those that might be observed with cellular nutritional stress such as folate deficiency further, we identified these differences in human peripheral blood samples (Marsit et al., 2006). In the occupational setting of a steel factory, week-long workplace exposure to particulate matter containing arsenic, iron, nickel, lead, cadmium, chromium and manganese led to increases in miR-222 and miR-21 expression in peripheral blood (Bollati et al., 2010). However, a study of children aged 12–19 years found decreased expression of both miR-21 and miR-221 associated with increasing urinary arsenic and lead levels (Kong et al., 2012), but no associations between these miRNA levels and mercury, cadmium or lead levels. In a Mexican pregnancy cohort, maternal total urinary arsenic was associated with the increased expression of 12 miRNAs in infant cord blood identified through genome-wide miRNA analysis, and this study suggested that these miRNA alterations can lead to gene expression changes in these samples (Rager et al., 2013).

Genomic imprinting

Imprinted genes, in particular, have been highlighted as ideal epigenetic environmental sensors (Hoyo et al., 2009). Methylation of imprinting control regions (ICRs) and ICR-like elements (ILEs) controls the allele-specific expression of imprinted gene clusters ranging from one to nine genes (Lewis and Reik, 2006). ICRs may be located several kilobase pairs (kbp) away from a specific imprinted gene cluster, in non-coding genomic areas or in the promoter or gene body of other imprinted/not imprinted genes (Lewis and Reik, 2006). ILEs, in contrast, refer to the promoter region of imprinted genes that are not clustered (Bliek et al., 2009 Lewis and Reik, 2006 Monk et al., 2008 Paulsen et al., 2001). The fact that imprinting marks are established early in development also suggests that any alteration is likely to be detectable in most tissues and to have wide-ranging effects (Jirtle and Skinner, 2007). This has been demonstrated empirically in a study of Dutch famine survivors who experienced severe caloric restriction in utero and demonstrated hypomethylation of the imprinted IGF2 differentially methylated region (DMR) in peripheral blood, six decades later (Heijmans et al., 2008).

A new study of twins also demonstrated discordant ICR methylation among monozygotic twins implicating environmental influence on imprinting control (Ollikainen and Craig, 2011). In both human and animal studies, specific environmental exposures, including bisphenol-A, cigarette smoke and ethanol, have been linked to genomic imprinting alterations in various tissues (Aros et al., 2011 Haycock and Ramsay, 2009 Murphy et al., 2012 Prins et al., 2008 Stouder et al., 2011 Zhang et al., 2012). Dietary factors, specifically folate supplementation in pregnant women, have been linked to reduced methylation of the imprinted IGF2 gene's ICRs in cord blood, an effect most pronounced in male infants (Hoyo et al., 2011). There is also some controversial literature on the impact of assisted reproductive technologies and em vitro fertilization on imprinting status, which has been suggested to be related to exposures experienced by the embryo during em vitro culture (DeBaun et al., 2003 Oliver et al., 2012 Puumala et al., 2012 Rancourt et al., 2012 Shi et al., 2011 Wong et al., 2011).


Fundo

DNA-based predictors of health and lifestyle have potential uses in both clinical and non-clinical contexts. For example, biological predictors of smoking status and alcohol consumption may provide more accurate measurements than self-report, thereby improving disease prediction and risk stratification [1]. Here, using whole blood-derived samples, we develop ten novel DNA methylation-based predictors of modifiable health and lifestyle factors including alcohol consumption, smoking status, body mass index (BMI), waist-to-hip ratio, four measures of cholesterol, percentage body fat, and educational attainment. We then relate these predictors to both a health outcome (mortality) and lifestyle characteristics in an independent cohort.

DNA methylation (DNAm) is a commonly studied epigenetic modification characterized by chemical changes to DNA, typically at a cytosine-phosphate-guanine (CpG) nucleotide base pairing [2]. These modifications are dynamic, tissue-specific, and cell-specific [3], are involved in gene regulation, and can be influenced by both genes and the environment [4].

Through large meta-analysis projects, methylation signals at individual CpG sites have been associated with educational attainment, smoking, alcohol consumption, cholesterol levels, and BMI [5,6,7,8,9,10,11,12,13]. Such studies have also used methylation predictors (from a combination of CpG sites) to predict the phenotype of interest in independent cohorts. For example, 7% of the variance in BMI and 2% of the variance in educational attainment can be explained by their respective predictors [5, 14]. Moreover, DNA methylation has been reported to explain 0.74% and 9.51% of the variation in total and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, respectively [11]. Studies have also combined genetic risk scores into their prediction models, showing that the DNAm predictors contribute independently to the variance explained in BMI and C-reactive protein levels [14, 15]. Moreover, single CpG sites and DNAm predictors of smoking have been linked to lung cancer/mortality [16], while DNAm-based predictors of BMI and inflammation have been linked to cardiometabolic traits [7, 15].

There are, however, several limitations to existing studies. First, the CpG weights for the predictors are derived separately for each CpG, which does not account for their inter-correlations. Second, large samples are required to generate precise weights. This has meant conducting meta-analyses with data from heterogeneous populations where different quality control metrics have been applied. Third, the CpG prediction weights are typically based on Z-scores rather than effect sizes, that is, the trait was modelled as the predictor with the CpG as the outcome in the epigenome-wide association studies (EWASs). These Z-score weights are equivalent to modelling by p values, which do not account for the magnitude of the CpG-trait association. Fourth, arbitrary significance threshold cut-offs are used to select the number of CpGs used in each predictor rather than training a predictor on an optimized set of CpGs.

Here, we overcome the above limitations as described below. We model all CpGs simultaneously in a single large cohort of over 5000 individuals. We model the traits of interest as the outcomes and the CpGs as the predictors and train optimized predictors using penalized regression methods. We then apply these predictors to an independent cohort study of approximately 900 individuals to determine: (1) the proportion of variance the DNAm predictors explain in the outcomes (2) the extent to which these proportions are independent from the contribution of genetics (3) the accuracy with which the DNAm predictors can identify obese individuals, college-educated individuals, heavy drinkers, high cholesterol levels, and current smokers if provided with a random DNA sample from the population and (4) the extent to which they can predict health outcomes, such as mortality, and if they do so independently from the phenotypic measure.


Identical Twins Hint at How Environments Change Gene Expression

Studying twins has long offered insight into the interplay of nature and nurture. Epigenetics is the next frontier.

Monica and Erika Hoffman stand barefoot, side by side near a sign that reads “Twin Studies Center” at California State University at Fullerton. Their glasses removed, both have auburn eyes, softly jutted chins, light freckles, and perky noses. Both wear black shirts and small sparkly earrings (Erika’s are flowers, Monica’s, bows). The identical twin sisters turned 39 the day before this lab visit.

“You are the 101st twin pair we’ve had in this study,” Nancy Segal, a shrewd, spirited professor in a sequined black hoodie, tells them, as a cluster of graduate students shadow her through the halls. Segal, a fraternal twin herself, is a walking Wikipedia of twin science. She specializes in evolutionary psychology and behavioral genetics, and has studied thousands of twins and their families around the world. Nearly three decades ago, Segal founded the Twin Studies Center to learn what twins like the Hoffman sisters—far from the same, despite appearances—have to teach us about the complex interplay of forces that impact our health and shape who we are.

Segal takes out a tape measure and begins with Monica, then moves to Erika. “Sixty-eight inches,” Segal says. “That would make Monica three-quarters of an inch taller.” At first glance, the Hoffman twins’ physical differences are as difficult to notice as their slightly mismatched heights. It’s tricky to tell them apart at all, except that Monica wears a gray beanie, wispy baby hairs peaking from beneath its knitted edges. Erika wears her brown hair loose, falling past her shoulders. Monica used to have the same hairstyle—before four-and-a-half months of chemotherapy and six-and-a-half weeks of radiation treatments left her bald.

In September 2015, doctors discovered a tennis-ball-size tumor in Monica’s left breast. It turned out that she had stage two breast cancer, which had already spread to her lymph nodes. But the specialists were surprised to learn that Monica had an identical twin—and three years later, they continue to be baffled. Monica is now in remission after a partial mastectomy, while Erika continues to receive regular mammograms and ultrasounds, but has never tested positive for cancer. (A year before Monica’s diagnosis, a mammogram also detected early stage breast cancer in the twins’ mother.)

Identical twins (also known as monozygotic twins) come from a single egg that splits in two, and share 100 percent of their genes. Neither Hoffman twin tested positive for BRCA gene mutations, which account for between 5 and 10 percent of breast-cancer cases. There are other mutations that may be involved in breast cancer, but with the Hoffman twins, the question loomed: What could have led to their divergent diagnoses, when their bodies contain the same roughly 20,000 genes?

Twin studies have historically been some of the most valuable genetic research tools in the world—contributing a century of data to our knowledge of human behavioral, medical, and physical traits.

“All twins are valuable to research,” says Jeffrey Craig of the Center for Molecular and Medical Research at Deakin University in Australia. “But identical twins, I think they are the most valuable. Because what we control, or hold still, is the genetics. The mother, the father, the date of birth, the season of birth, the shared environment, the family, the mother’s diet [are all the same].”

“Twin studies are a simple, very elegant design,” Segal adds. Holding the genetics constant allows researchers to study the age-old question of nature versus nurture—what aspects of a person come from their DNA, and which come from their environment? There was a time when scientists tended to think one or the other factor was more important to development, but they have since come to realize how limiting it is to confine our understanding of behavior, health, and identity to this either-or dichotomy. “Nature and nurture work in concert,” Segal says, “affecting every measurable human trait.”

To her, twins are not just curious spectacles, but unique individuals born in tandem, living gifts to science and to humanity. Segal has investigated some of the world’s most fascinating twin cases. She’s traveled to Brazil to spend time with twins who belong to a family that includes 22 sets of identical twins born across five generations. Like many researchers, Segal used to believe that while fraternal twins run in families, identical twins are just random occurrences in nature. But cases like the Brazil family and a study of 13 sets of identical twins in Jordan challenge that idea, along with findings like a 2009 study that found twins from seven different families shared similar alleles. Each of these families produced at least two pairs of identical twins.

But Segal may be most known for her studies on twins separated or switched at birth, such as the case involving Begoña and Delia from the Canary Islands in Spain. As a baby, Delia was accidentally switched with another infant in the hospital, and the girls and their families grew up oblivious that it had ever happened until they were 28. They were the sixth switched-at-birth pair of twins ever identified.

In 2014, Segal stumbled on the eighth and ninth publicly known switched-at-birth cases, an even more bizarre story of two sets of brothers in Colombia. Each family believed their two sons were fraternal twins. But everything the men thought they knew about their families and selves blew up when a co-worker of one of the brothers, Jorge, in Bogotá went to the butcher shop on the far side of town. She was sure she saw Jorge working behind the meat counter, which was particularly odd because she knew Jorge worked at an engineering company, designing gas and water lines. It was actually Jorge’s identical twin, William, who he’d never met.

This mistaken identity led to the discovery that two of the four brothers had been switched at birth. The young men were actually part of two idêntico twin sets. Two of them had been raised in the wrong families altogether, about 150 miles away from their identical brothers. Segal traveled to Colombia to study the four young men, and write about their journeys in a new book, Accidental Brothers.

Though switched-at-birth twins are exceedingly rare, there are more instances of twins who are separated at birth. Since 1922, there have been 1,894 cases of sets of twins reared apart, according to a study by Segal. Today, there are more documented cases of twins separated at birth and later reunited than ever before, largely because the internet has helped connect these siblings. Segal has studied 150 reared-apart twin pairs, and is currently studying 22 cases, mostly from China, whose one-child policy of the 1970s led to the abandonment of tens of thousands of infants. Over a dozen twin sets from China were adopted (since the 1990s) and raised separately.

Though all twins, through their similarities and differences, offer insight into the effects of genetics and the environment, twins who were reared apart offer particularly powerful case studies.

In 1979, Jim Springer and Jim Lewis, “the Jim twins,” were reunited at age 39 after not knowing the other existed. As described in Segal’s book on the identical Jim twins, Born Together—Reared Apart, both had been adopted and raised by different families in Ohio, just 40 miles apart from each other. Despite their separate upbringings, it turned out that both twins got terrible migraines, bit their nails, smoked Salem cigarettes, drove light blue Chevrolets, did poorly in spelling and math, and had worked at McDonald’s and as part-time deputy sheriffs. But the weirdest part was that one of the Jim twins had named his first son James Alan. The other had named his first son James Allan. Both had named their pet dogs “Toy.” Both had also married women named Linda—then they got divorced, and both married women named Betty.

The Jim twins inspired the Minnesota Twins Reared Apart study, which Segal also worked on from 1982 to 1992. This research once again showed surprising similarities in identical twins’ habits, interests, intelligence, and religion despite their separate upbringings. Still, even the Jim twins had differences. For starters, one divorced Betty and married a woman named Sandy, which, as Segal jokes, must have caused worry for the other still-married Betty.

Even the most strikingly similar identical siblings can also differ in deeper ways. In the 1960s, researchers studied a set of four identical sisters known as the Genain Quadruplets, all of whom were diagnosed with schizophrenia at 24. As a graduate student at the University of Chicago, Segal worked on the case one summer at the National Institutes of Mental Health in Bethesda, Maryland. The quads’ shared diagnoses might have seemed like a vote for nature over nurture. But it wasn’t so simple. “The Genains did have a very abusive, paranoid father,” Segal says. But the quads were especially remarkable because “despite their identical genes, they all showed varying symptoms.”

One sister, known as Myra in the study, had mild features, and might not have even been diagnosed with schizophrenia had it not been for her three sisters whose symptoms ranged in paranoia, hallucinations, catatonia, and incoherence. Genetics obviously played a role. But how the disease manifested within each sister may have been influenced by something else.

The reasons why identical twins have differences at all—not just in health outcomes, but temperament, taste, and physical traits—can come down to random chance. But it can also be traced to how each sibling’s (identical) genes are expressed. These microscopic variations can lead to radical differences in a person’s health, personality, and even appearance. The study of how this works is known as epigenetics.

This research field is often misunderstood. Confusion over gene expression contributed to recent widespread fake news claiming that the identical twin astronauts Mark and Scott Kelly no longer had identical DNA, after Scott’s record-length stay on the International Space Station.

What actually happened to the astronaut? “Some of Scott’s genes changed their expression while he was in space, and 7 percent of those genes didn’t return to their preflight states months after he came back,” as Marina Koren writes in O Atlantico. “If 7 percent of Scott’s genetic code changed, as some of the stories suggested, he’d come back an entirely different species.” Gene expression would be esperado to change as one’s body reacts to life in space, a drastically different environment from earth. But genetic code itself would not.

With epigenetics, gene activity reacts in response to various mechanisms at the cellular level. In Greek, the prefix “epi” means “on top of” or “above.” So referring to “epigenetics” or the “epigenome” implies a process occurring on top of the genes. A common analogy used to describe the epigenome is to consider genes as instruments in the “symphony” of life. But they don’t play themselves. They need musicians. Epigenetics would be the musicians that help express (or silence) the performance of our genes. Exercise, sleep, trauma, aging, stress, disease, and diet have all shown significant effects on the epigenome.

Studies suggest that some changes to the epigenome may be passed on to our future grandchildren. Meanwhile, scientists are actively working on epigenetic editing—finding a way to hack gene expression. Others are developing drug treatments that target the epigenome. There is hope that the science of epigenetics will one day help doctors detect and disrupt diseases earlier and more effectively.

Whether a gene is active or not can depend on chemical compounds that click onto the DNA structure, toggling the gene’s on-off switch (think of it as a biological lock and key). These changes can be clicked into place, and they can also be undone. Environment and lifestyle can influence gene activity, and it is within this segment of the field of epigenetics that twin studies can play a key role.

My own identical twin boys are now 16 months old. One has a strawberry-shaped birthmark on his left ankle. The other has a thick em-dash-shaped birthmark on the back of his right thigh. One has a hair whorl that swoops to the right. The other’s swoops left. Without those defining markers—for the first six months of their lives especially—my husband and I might have mixed them up and never straightened out the mistake.

It is not as hard to tell my sons apart now, but we often recognize them more based on personality differences than looks. One is adventurous, daring—the first to nosedive off a sofa, the first to fall down stairs. He also crawled, stood, cruised, and walked first. He hollers and cries when we leave the room. Our other boy is an observer. He can be laser-focused, able to spend 30 minutes trying to click together a buckle as his brother marches around with his chest puffed, in need of constant movement and entertainment.

In life, they’ve shared bottles, diets, sleep schedules, and common colds. In the womb, they shared a placenta (but not umbilical cords). Still, they were starkly different long before most of these experiences, from the instant the doctor sliced me open and yanked them out. One screamed all night long in those first days on Earth. The other, in the same bassinet, dozed right through his brother’s cries.

I wondered: What the heck then was going on inside my body that may have influenced their different personalities in their first shared year of life? No doctor or scientist can possibly tell us for sure. But the epigenetic changes that can take two identical strands of DNA and turn them into two unique individuals are thought to start in the womb. Some studies of twin newborns have shown that intrauterine and postnatal environments lead to differences in gene expression, and some of these divergent patterns are detectable at birth.

These differences may widen as twins grow up. While infant identical twins can be almost indistinguishable, some can begin to look more unique as they age (though friends and family still confuse adult twins all the time, Segal says, as with the Colombian sets). But Segal studied a pair in which one twin was always heavier growing up. “Mom said he always ate more—so there is a subset of twins like that. And adverse prenatal factors can intervene, making identical twins somewhat different in height—the average difference is two inches,” she says. For some pairs, their different environments change them. One may spend more time in the sun. One may smoke or experience greater stress. All of these things could influence their epigenomes.

Twins share many environments—a room, a religion, a family. But for twin researchers, understanding what they call “non-shared environments” is of special significance. In life, a non-shared environment “could be a college course. A great teacher. A trauma,” says Segal. “Say one twin took an exotic trip around the world, or one twin had a terrible disease, or won the lottery, or had an accident. It’s those unshared experiences that affect behavior.”

In the womb, non-shared experiences could be slight differences in placenta size, or in umbilical cords, and the fetuses’ placement in the womb. “If it’s a really long cord, the idea is that you need more pressure to actually get the nutrients and oxygen from mother to baby,” says Craig, of Deakin University, who believes this is one area of research that is understudied but potentially very important.

“There are some twins in Brazil, where one twin has microcephaly due to the Zika virus infection and the does other not,” he adds. “And you’d really think, ‘Hold on a minute, how does that happen if the mother gets infected, why does only one twin get infected?’” As a recent study on twins exposed to Zika in pregnancy suggested, infection risk could be related to epigenetic mechanisms.

In 2015, Segal collected cheek-swab samples from the Colombian twins doubly switched at birth, and sent them to Craig’s lab for an epigenetic analysis. This was the first published epigenetic comparison of identical twins raised apart.

Two of the identical twins raised apart (Jorge and William) ­shared the same bump on the same spot on the bridge of their nose, and until they were reunited both had been convinced that it was from an injury. They also both preferred only eating the drumsticks of chicken. But one wore glasses and the other did not. The other identical pair (Carlos and Wilber) had both been smokers, and both had a speech impediment (Carlos’s was corrected but Wilber’s was not). Segal also noticed that Wilber is more strongly right-handed than Carlos, who borders in ambidexterity.

The identical, reared-apart Colombian twins doubly switched at birth (Nancy Segal)

Two of the young men grew up in the city of Bogotá, where they had access to strong educational resources and were working toward graduate degrees when Segal met them. The other two grew up on a remote farm in Vereda El Recreo, and left school after fifth grade. “The Colombian twins really made me think hard about the environment,” Segal says. “The separated twins were raised in extremely different environments, more so than most separated pairs.”

Craig specializes in reading one kind of epigenetic marking known as methylation patterns. With the Colombian twins, it turned out that one identical pair was still epigenetically similar, despite being raised apart. But with the other pair, the epigenome of one brother raised in the city seemed to differ significantly from his identical twin raised in the country. This could be because of genes affected by ultraviolet rays, radiation, or pesticides—factors that may have differed from city to country, Craig and Segal hypothesized in their study, published in December 2016. But it’s unclear why these twins diverged so greatly while the other pair—who also grew up in these different environments—had such similar epigenomes.

One possibility is that epigenetic changes could have been triggered long before the twins were separated. “What happens if one had a big placenta, and other had a small one? Or a thin umbilical cord, and the other had a fat one?” Craig asks. There is also, as Craig and other researchers emphasize, happenstance. There are spontaneous, unpredictable variations between all cells, and all people, including identical twins.

For twins raised together in similar settings who share the same genetic profiles, it isn’t surprising that one’s illness could befall the other, like identical twin girls diagnosed with a rare leukemia at three months old or identical twin brothers who each received an ALS diagnosis within weeks of each other or the tragic story of identical teen boys who developed a deadly form of liver cirrhosis last year (one survived and his twin did not).

But by comparing differing gene expressions in identical twins, researchers are beginning to understand a variety of conditions. Rare pairs like the Hoffman sisters with “discordant” diagnoses (in which one has a disease, but the other does not) may help physicians determine risk factors for diabetes, autism, schizophrenia, cerebral palsy, thyroid disease, and ALS.

Manel Esteller, the director of the Cancer Epigenetics and Biology Program at the Bellvitge Biomedical Research Institute in Barcelona led one of the earliest efforts to identify differences in gene-expression “portraits” of monozygotic twins. “We saw that different lifestyles were able to create divergent epigenomes,” Esteller says. And the changes grew more contrasting in the twins as they aged.

Esteller’s lab then set out to look for epigenetic markers of cancer risk. They studied twin pairs with discordant breast-cancer diagnoses, and found that epigenetic changes signaling higher breast-cancer risk could be detected in the sick twin several years before doctors would be able to make an actual clinical diagnosis. (The sample had been previously studied before the diagnosis, which allowed Esteller to look at their epigenomes over time.) These changes “can be detected by a biopsy of the breast. Sometimes the epigenetic defects can also be observed in DNA circulating in the blood,” Esteller says. “Nowadays it is widely accepted that in all human disorders there is a genetic and epigenetic component.”

The number of academic papers in the field of epigenetics has exploded since 2000, which has also led to hyped-up promises and overblown results. It is a relatively new field, with some problematic studies, says Andrew Feinberg, who directs the Center for Epigenetics in the Johns Hopkins Institute for Basic Biomedical Sciences. But for some diseases, like cancer, “it is already well established that most of the mutations disrupt the epigenome, so epigenetics is at the very heart of malignancy.”

In April’s New England Journal of Medicine, Feinberg called for doctors to integrate genetic and epigenetic information into their practices, arguing that the field “can lead us at last to an era of comprehensive medical understanding, unlocking the relationships among the patient’s genome, environment, prenatal exposure, and disease risk in time for us to prevent diseases or mitigate their effects before they take their toll on health.”

After Monica Hoffman’s breast-cancer diagnosis, doctors probed the twins’ medical and life histories, forcing them to think about where exactly their environments had diverged.

When Erika and Monica were newborns, the only way their mom could tell her babies apart was by a freckle on Monica’s lip. But sleep-deprived or in the dark of night, it was impossible to keep her kids straight. “My mom was so tired that she still couldn’t remember who she fed, who she bathed, who she burped,” Erika says. “She would just cry. So our grandparents came over. They put my mom to bed. They washed both of us. They fed both of us, and they painted Monica’s toenails.”

The red toenails kept the confusion to a minimum at home. At school, classmates called Monica and Erika the “Twin Towers.” They played softball and volleyball, were natural leaders, and had similar taste in clothes (surfing tanks and flip-flops even in the winter). They both attended California State University at Long Beach. They went on to start a pharmacy wholesale business together and, after living apart for a while, are now roommates again in Huntington Beach, California.

The sisters wondered if stress may have played a role in Monica’s illness. Erika was in a long-term, stable relationship. Monica struggled to find the right romantic partner. Did it come down to diet? Monica ate salmon three times a week for a year. Erika ate far less fish. The sisters told doctors about Monica’s irregular, low-pain periods, which started when she was 10. Meanwhile, Erika had regular menstruation cycles since the age of 11, accompanied by excruciating cramps. Monica developed breasts by fifth grade, much earlier than Erika.


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