Em formação

Como os cientistas matam as bactérias que eles próprios tornaram resistentes?


Eu estava lendo este artigo sobre a pesquisa de resistência de bactérias à prata removendo alguns de seus genes.

Os pesquisadores então usaram um software de "pontuação de colônias" para medir as diferenças de crescimento e tamanho da colônia bacteriana de cada placa. As cepas de E. coli com genes deletados envolvidos na produção de sensibilidade ou toxicidade à prata desenvolveram colônias maiores. As cepas com genes deletados envolvidos com resistência cresceram em colônias menores.

Uma vez que você acaba com alguma bactéria resistente e termina de pesquisar, você não pode simplesmente jogá-la no vaso sanitário. Como você descarta aqueles com segurança placas de colônia de uma forma que garante que essas bactérias não saiam para a natureza e se reproduzam?


Você está absolutamente certo, dar descarga no vaso sanitário (ou na pia) ou simplesmente jogá-los no lixo normal não funciona por razões de biossegurança. E também não é permitido, dependendo do país em que você faria isso, isso pode levar a multas pesadas.

Resíduos de laboratório contaminados biologicamente podem ser inativados (= todos os organismos potencialmente perigosos são destruídos) de duas maneiras: por calor ou quimicamente. A forma como é usada depende do tipo de resíduo.

A forma mais comumente usada é a autoclavagem, ou seja, tratar os resíduos com vapor em altas temperaturas e em alta pressão. A temperatura utilizada aqui costuma ser de 121 ° C, o tempo de exposição depende do volume do resíduo, pois a temperatura precisa ser atingida e mantida por pelo menos 20 minutos. Veja as referências para mais detalhes.

Resíduos líquidos (como meios de cultura) também podem ser inativados quimicamente pela adição de alvejante à base de cloro para decompor as células. O alvejante também pode ser usado para descontaminar superfícies, embora aqui mais frequentemente sejam usadas soluções alcoólicas (etanol 70% ou isopropanol). Após a inativação química, as soluções restantes não devem ser autoclavadas, pois os vapores emergentes são prejudiciais à saúde (alvejante) ou explosivos (soluções alcoólicas) e isso também é desnecessário. Os resíduos líquidos também podem ser autoclavados para inativá-los.

A autoclave tem a principal vantagem de ser bastante simples (colocar os resíduos na autoclave, fechá-la e executar um programa adequado), os resíduos podem depois ser simplesmente descartados como resíduos normais, o que pode não ser o caso dos resíduos quimicamente inativados, que pode precisar de precauções especiais para o descarte.

Referências:

  1. Descontaminação e Esterilização
  2. Descontaminação de resíduos microbiológicos de laboratório por esterilização a vapor.
  3. TÉCNICAS PARA ESTERILIZAÇÃO DE VAPOR RESÍDUOS DE LABORATÓRIO
  4. Descontaminação de Resíduos Microbiológicos de Laboratório por Esterilização a Vapor

Para resolver o que parece ser o equívoco subjacente à sua pergunta:

Matar bactérias patogênicas não é difícil; matá-los sem prejudicar seu hospedeiro (geralmente humano). É por isso que os antibióticos são tão preciosos: eles são medicamentos que afetam bactéria¹ - explorando propriedades que são exclusivas a eles. Geralmente, é a resistência aos antibióticos que nos preocupa nas bactérias, porque torna as infecções por essas bactérias mais difíceis ou mesmo impossíveis de tratar.

Uma vez que investigamos as bactérias in vitro, por exemplo, em uma placa de Petri, não há hospedeiro que precise sobreviver e, portanto, temos muito mais opções para matá-los. As outras respostas listam muitos métodos para fazer isso - que também são letais para os humanos.


É claro que isso é um tanto simplificado: todo medicamento tem um efeito colateral, assim como os antibióticos. Mas seus efeitos colaterais em humanos são mais brandos do que seu efeito primário nas bactérias.


A resistência é ... reversível?

Embora as pessoas geralmente não falem sobre bactérias perdendo resistência aos antibióticos, isso acontece, e por uma razão bastante óbvia: as ferramentas bioquímicas que conferem resistência têm um custo metabólico / confiabilidade / eficiência, ou as bactérias teriam resistido para começar com. Em geral, podemos presumir que as bactérias não são adeptas a lidar com a toxicidade da prata porque a prata não ocorre com frequência suficiente em seus ambientes favoritos. Quando você remove a bactéria de um ambiente com concentração de prata, não há mais pressão para tomar medidas extras para lidar com ela, e a resistência pode ser perdida.

Uma libra de carne

Existem muitas maneiras de atacar os micróbios e ainda mais maneiras de reagir. O CDC oferece uma boa visão geral de algumas estratégias.

Veja as fluoroquinolonas, por exemplo. Eles matam as bactérias suprimindo as enzimas que desenrolam o DNA. Como você pode imaginar, este é um dia muito ruimTM para as bactérias. Se você é uma bactéria e acaba com um pouco de ciproflaxina dentro de sua membrana, a coisa mais óbvia a fazer é se livrar dela. Algumas bactérias, como P. aeruginosa, que são resistentes à ciproflaxina fazem exatamente isso: eles constroem bombas em suas membranas para bombeá-la para fora. Mas, como qualquer engenheiro lhe dirá, adicionar novas bombas a um sistema custa espaço e energia que poderiam ter sido usados ​​para outras coisas (como encontrar comida, reproduzir, etc.), então você não faria isso a menos que fosse absolutamente necessário .

Como sabemos que eles realmente perdem resistência? Bem, nós observamos isso acontecendo! Nós literalmente sabemos quais mutações e transferências de genes são necessárias para conferir várias resistências para P. aeruginosa, porque as cepas selvagens são resistentes e suscetíveis, dependendo de sua exposição a antibióticos (ou condições laboratoriais).

Grey Goo

Fique feliz porque a biologia tende a encontrar as soluções mais eficientes. Essa tendência de minimização de energia pode ser caracterizada como um tipo de preguiça, mas é realmente uma estratégia ótima para alocar sua energia onde ela lhe dá mais valor. Para um micróbio, isso seria encontrar comida e se reproduzir. Isso significa que, uma vez que as aberrações crescidas em laboratório escapem para a natureza, quaisquer superpoderes que ganharam com nossos experimentos de cientistas malucos provavelmente serão perdidos com o tempo, assim que pararmos de banhá-los com toxinas mutagênicas.

Ao contrário da nanotecnologia enlouquecida, na verdade não temos muito a temer da resistência aos antibióticos induzida em laboratório. É o uso pernicioso e casual de antibióticos em nossa vida diária que nos matará no final. Estes fluem por nossos ralos e em nossos riachos e rios e desenvolvem essas criaturas noite e dia, praticamente garantindo que encontraremos tipos resistentes na natureza.


Resistente a QUÊ?

Os cientistas geralmente lidam com bactérias resistentes a alguma concentração de alguma substância específica (ou combinação das mesmas).

Essas cepas ainda são bastante sensíveis a grande quantidade de outras substâncias (por exemplo, etanol 70%), altas temperaturas (água fervente a pressão normal ou mais alta), etc formas genéricas de matar bactérias.


Autoclave a 120 graus Celsius por 30 minutos. [ref]

Nunca jogue no vaso sanitário material biológico, animais vivos ou qualquer coisa que não seja lixo aprovado pelo código sanitário.

A maneira correta de descartar o material de cultura usado é primeiro esterelizá-lo e, em seguida, descartá-lo em sacos lacrados.

Após a contagem, as placas de Petri devem ser protegidas em um saco plástico para autoclave e autoclavadas antes do descarte. Durante as viagens de campo de vários dias, coloque as placas de Petri usadas em sacos plásticos para autoclave e feche os sacos para transporte para o escritório. Em seguida, após a autoclavagem, coloque os sacos fechados de placas de Petri em lixeiras ou outros recipientes que serão esvaziados mecanicamente, para evitar o contato acidental com pessoas ou animais. Nunca coloque placas de Petri em lixeiras de motel ou escritório.


Em mais orçamento restrito nível, quando eu trabalhava em uma escola secundária, o técnico do laboratório de ciências tirava todas as velhas placas de Petri de um freezer de descarte dedicado e as levava para a caldeira a carvão do campus.

Como a caldeira só funcionava no inverno, havia muito para descartar nos primeiros dias frios do outono. Como tal, o departamento de ciências programou grande parte desse trabalho para o inverno. O trabalho de dissecação também produzia muito biorresíduo, mas que era menos ruim e podia ser descartado no lixo geral (era década de 80, não era muito reciclado na época).

Uma vez que a parte do forno da caldeira estava na temperatura, a coisa foi fechada (de alguma forma) e a portinhola de acesso aberta. Os pratos de plástico congelados foram jogados dentro de sacolas de papel ou plástico para facilitar o manuseio, a escotilha foi fechada e os abafadores abertos.

Quanto ao PPE, não foi grande coisa. Luvas descartáveis ​​foram usadas para manusear os pratos, e eles foram para a fornalha assim que os pratos acabaram.

Lembro-me de ter olhado uma vez na fornalha quando estava frio, antes que as cinzas fossem varridas. Não houve nenhum vestígio de qualquer material deixado para trás, até mesmo itens de metal como grampos ou clipes foram vaporizados.

Resumidamente - Burnination


Resistência aos antibióticos: como os antibióticos matam as bactérias?

Esta é uma série de várias partes sobre resistência a antibióticos em bactérias.

Com o tempo, chegaremos às maneiras pelas quais as bactérias desenvolvem resistência aos antibióticos, mas antes de chegarmos lá, gastaremos um pouco mais de tempo com os próprios antibióticos.

O que aprendemos até agora?

1. Os antibióticos são produtos naturais, feitos por bactérias e alguns fungos. Também aprendemos sobre a diferença entre antibióticos e drogas sintéticas. Nem sempre há uma distinção clara, já que grupos químicos podem ser adicionados aos antibióticos, tornando-os parcialmente sintéticos e parcialmente naturais.

2. Os antibióticos são um grupo quimicamente diverso de compostos. Os antibióticos não são DNA. Nem são proteínas, embora alguns antibióticos contenham aminoácidos, que são os blocos de construção das proteínas. De certa forma, os antibióticos são uma espécie de moléculas de luxo, já que não são essenciais para a vida.

As bactérias nem mesmo os produzem até que a população atinja uma certa densidade e fase de crescimento. Embora possamos descrever todos os antibióticos com uma única palavra, não existe uma descrição única que faça justiça a esses compostos fascinantes.

Podemos agrupar os antibióticos em classes, seja por similaridade química - todos os antibióticos peptídicos contêm aminoácidos mantidos juntos por ligações peptídicas, todos os ß-lactâmicos têm um anel ß lactâmico - pela gama de organismos que podem matar - antibióticos de amplo espectro matam uma grande variedade de bactérias, onde os antibióticos de espectro estreito têm alvos mais específicos ou pela via metabólica que visam.

Talvez a maneira mais fácil de categorizar os antibióticos seja pelos organismos que os produzem. Mesmo aí, os antibióticos desafiam agrupamentos fáceis. A maioria é formada por habitantes da sujeira, mas tanto fungos quanto bactérias entram em ação.

Mas o que os antibióticos fazem?
Como eles cumprem seu papel como agentes de guerra? Eles matam bactérias - mas como? Em uma população bacteriana, todos os membros são mortos? Infelizmente, não, muitos antibióticos funcionam impedindo o crescimento bacteriano. Isso significa que a maioria dos antibióticos só mata bactérias em crescimento.

Eles impedem que as bactérias cresçam?
Não. Quando falamos sobre o crescimento de animais, plantas ou pessoas, estamos, na verdade, descrevendo organismos individuais ficando maiores. Mas, quando falamos sobre crescimento bacteriano, estamos nos referindo ao tamanho de uma população bacteriana e não apenas ao tamanho de uma célula.

Para que as bactérias cresçam, então, elas precisam fazer todas as peças necessárias para a construção de novas células bacterianas. O DNA deve ser copiado. Novos RNA, ribossomos e proteínas devem ser produzidos. As paredes celulares devem ser construídas. As membranas devem ser sintetizadas. E, então, é claro que as células devem se dividir. Muitos, senão a maioria, os antibióticos atuam inibindo os eventos necessários para o crescimento bacteriano. Alguns inibem a replicação do DNA, outros, a transcrição, alguns antibióticos impedem as bactérias de produzir proteínas, alguns impedem a síntese das paredes celulares e assim por diante. Em geral, os antibióticos impedem que as bactérias construam as partes necessárias para o crescimento.

Existem alguns antibióticos que atuam atacando as membranas plasmáticas. A maioria dos antibióticos, entretanto, atua controlando as populações de bactérias até que o sistema imunológico possa assumir o controle. Isso também nos leva ao nosso primeiro mecanismo de resistência aos antibióticos.

Persistência é resistência.

Se as bactérias precisam crescer para serem mortas pelos antibióticos, então as bactérias podem escapar dos antibióticos, NÃO crescendo ou crescendo muito lentamente. Este fenômeno foi observado com biofilmes (colônias de bactérias que vivem em uma superfície) (1), E. coli em infecções do trato urinário (2), e mais notavelmente nas bactérias de crescimento lento, que causam a tuberculose, Mycobacterium tuberculosise lepra, Mycobacterium leprae (3).

Parece engraçado pensar que não crescendo pode ser um mecanismo de sobrevivência. Mas se você for uma bactéria e puder permanecer por muito tempo em um estado inativo, sem crescimento, por acaso seu hospedeiro humano parará de tomar antibióticos, eles desaparecerão do seu ambiente e você poderá voltar a crescer.

1. P.S. Stewart 2002. "Mecanismos de resistência a antibióticos em biofilmes bacterianos." Int J Med Microbiol. 292 (2): 107-13.

2. Trülzsch K, Hoffmann H, Keller C, Schubert S, Bader L, Heesemann J, Roggenkamp A. 2003. "Highly Resistant Metabolically Deficient Dwarf Mutant of Escherichia coli Is the Cause of a Chronic Urinary Tract Infection." J Clin Microbiol. 41 (12): 5689-5694.

3. Gomez JE, McKinney JD. 2004. Tuberculosis (Edinb). 84 (1-2): 29-44.


Outros artigos desta série:
1. Um primer sobre resistência aos antibióticos: uma introdução à questão da resistência aos antibióticos.
2. Drogas naturais vs. sintéticas: qual a diferença entre antibióticos e drogas sintéticas?
3. Como os antibióticos matam as bactérias? uma discussão geral das vias em que os antibióticos podem agir e uma característica que ajuda a sobreviver algumas bactérias.
4. Os antibióticos são realmente produzidos apenas por bactérias e fungos? Depende de como você gostaria de chamá-los.
5. Os cinco caminhos para a resistência aos antibióticos: um breve resumo


Bactérias patogênicas tornadas quase inofensivas

Pseudomonas aeruginosa é uma bactéria patogênica oportunista presente em muitos nichos ecológicos, como raízes de plantas, água estagnada ou mesmo nos canos de nossas casas. Naturalmente muito versátil, pode causar infecções agudas e crônicas que são potencialmente fatais para pessoas com sistema imunológico enfraquecido. A presença de P. aeruginosa em ambientes clínicos, onde pode colonizar respiradores e cateteres, é uma séria ameaça. Além disso, sua adaptabilidade e resistência a muitos antibióticos causam infecções por P. aeruginosa cada vez mais difícil de tratar. Há, portanto, uma necessidade urgente de desenvolver novos antibacterianos.

Cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE), na Suíça, identificaram um regulador de expressão gênica até então desconhecido nesta bactéria, cuja ausência reduz significativamente o poder infeccioso de P. aeruginosa e sua natureza perigosa. Esses resultados, a serem publicados na revista. Pesquisa de ácido nucléico, poderia constituir um alvo inovador na luta contra este patógeno.

As helicases de RNA desempenham funções regulatórias essenciais ligando-se e desenrolando várias moléculas de RNA para desempenhar suas funções. As helicases de RNA estão presentes nos genomas de quase todos os organismos vivos conhecidos, incluindo bactérias, leveduras, plantas e humanos, entretanto, elas adquiriram propriedades específicas dependendo do organismo em que são encontradas. "Pseudomonas aeruginosa tem uma RNA helicase cuja função era desconhecida, mas que foi encontrada em outros patógenos ", explica Martina Valentini, pesquisadora que lidera esta pesquisa no Departamento de Microbiologia e Medicina Molecular da Faculdade de Medicina da UNIGE, e titular de uma bolsa SNSF" Ambizione " "Queríamos entender qual era o seu papel, em particular em relação à patogênese da bactéria e sua adaptação ao meio ambiente."

Uma virulência severamente reduzida

Para fazer isso, a equipe de Genebra combinou abordagens bioquímicas e genéticas moleculares para determinar a função dessa proteína. "Na ausência desta helicase de RNA, P. aeruginosa multiplica-se normalmente in vitro, tanto em meio líquido como em meio semissólido a 37 & degC ", relata St & eacutephane Hausmann, pesquisador associado do Departamento de Microbiologia e Medicina Molecular da Faculdade de Medicina da UNIGE e primeiro autor deste estudo." determinar se a capacidade de infecção da bactéria foi afetada, tivemos que observá-lo in vivo em um organismo vivo. "

Os cientistas então continuaram suas pesquisas usando larvas da Galleria mellonella, um inseto modelo para estudar as interações patógeno-hospedeiro. Na verdade, o sistema imunológico inato dos insetos tem semelhanças importantes com o dos mamíferos. Além disso, essas larvas podem viver em temperaturas entre 5 ° C e 45 ° C, o que permite estudar o crescimento bacteriano em diferentes temperaturas, inclusive no corpo humano. Três grupos de larvas foram observados: o primeiro, após injeção de solução salina, viu 100% de sua população sobreviver. Na presença de uma cepa normal de P. aeruginosa, menos de 20% sobreviveram 20 horas após a infecção. Em contraste, quando P. aeruginosa não possuía mais o gene RNA helicase, mais de 90% das larvas permaneceram vivas. "As bactérias modificadas tornaram-se quase inofensivas, embora permanecessem bem vivas", disse St & eacutephane Hausmann.

Inibindo sem matar

Os resultados deste trabalho mostram que este regulador afeta a produção de diversos fatores de virulência na bactéria. “Na verdade, essa proteína controla a degradação de vários RNAs mensageiros que codificam para fatores de virulência”, resume Martina Valentini. "Do ponto de vista da estratégia de drogas antimicrobianas, desligar os fatores de virulência do patógeno, em vez de tentar eliminá-lo completamente, significa permitir que o sistema imunológico do hospedeiro neutralize naturalmente a bactéria e reduza potencialmente o risco de desenvolvimento de resistência. tentamos matar a bactéria a todo custo, a bactéria vai se adaptar para sobreviver, o que favorece o surgimento de cepas resistentes ”.

A equipe de Genebra está atualmente dando continuidade ao seu trabalho de triagem de uma série de moléculas de drogas conhecidas, a fim de determinar se alguma delas tem a capacidade de bloquear seletivamente essa proteína e estudar em detalhes os mecanismos de inibição sobre os quais o desenvolvimento de uma estratégia terapêutica eficaz poderia ser baseado.


Um sistema 'plug-and-play'

Agora, em seu estudo mais recente, a equipe fez um ajuste final em seu E. coli excluindo genes que codificam para duas moléculas específicas de tRNA - as moléculas que lêem os códons e coletam todos os aminoácidos apropriados. Esses tRNAs geralmente reconheceriam os códons TCG e TCA.A equipe também deletou genes para um chamado fator de liberação que normalmente reconhece o códon de parada TAG. Essas mudanças tornaram a nova cepa bacteriana invulnerável a vírus, descobriu a equipe.

Os genomas de vírus contêm códons TCG, TCA e TAG, mas sem o tRNA certo e fatores de liberação, o designer E. coli não consegue ler esses genes virais e, portanto, não pode ser vítima dos patógenos. “Quando o vírus infecta, não tem o mesmo Código genético como nosso [modificado E. coli] células, e então não pode fazer as suas próprias proteínas e não pode se propagar ", disse Robertson.

Mas, novamente, o principal objetivo do estudo era reprogramar os códons liberados para gerar novas proteínas. Para fazer isso, a equipe gerou moléculas de tRNA que emparelhadas com aminoácidos não naturais de seu próprio projeto; esses tRNAs foram programados para reconhecer os códons TCG, TCA e TAG agora ausentes do E. coli cepa. A equipe reintroduziu os códons ausentes, colocando-os dentro de pequenas alças de DNA, chamadas de plasmídeos, que podem ser inseridos na bactéria sem alterar seu genoma.

Os plasmídeos, tRNA e aminoácidos não naturais forneceram todos os projetos, ferramentas e materiais de que as células precisavam para construir proteínas projetadas para os pesquisadores. "Assim, você pode fazer proteínas em uma célula de forma programável, com base no DNA que fornecemos à célula, com 23 blocos de construção", em vez de 20, disse Robertson. "É um sistema bastante plug-and-play."

Outros grupos de pesquisa tentaram introduzir aminoácidos não naturais em proteínas no passado, mas essas estratégias não eram muito eficientes, escreveram Chatterjee e Delilah Jewel, uma estudante graduada do laboratório de Chatterjee em um comentário publicado na mesma edição da Science. Por exemplo, o laboratório de Chatterjee emparelhou com sucesso aminoácidos não naturais com os códons de parada em E. coli, mas este método só permitiu que eles inserissem esses aminoácidos não naturais em um único local na proteína final, eles relataram em um estudo de 2019 no Jornal da American Chemical Society.

Agora, com o novo método, os cientistas podem começar a expandir os limites de quais proteínas e polímeros podem construir, disse Chatterjee ao Live Science. "É meio que imaginação. Como poderiam ser esses aminoácidos?" ele disse. "Que tipo de química eles poderiam ter, funcionalidades poderiam ter, às quais a natureza nunca teve acesso?"

Olhando para o futuro, os cientistas podem potencialmente remover ainda mais códons do E. coli genoma, liberando ainda mais canais para a construção de proteínas projetadas, disse Robertson. Mas, por enquanto, três canais abertos provavelmente são suficientes para trabalhar, disse ele. "Precisamos de sete canais abertos? Ou três canais abertos são suficientes para realmente expandir o que podemos fazer, em termos de fornecimento de novos aplicativos?" ele disse. "É benéfico focar apenas nos aplicativos agora."


AskNature

Os sistemas vivos devem às vezes, temporariamente, permanecer em um lugar, escalar ou mover-se de qualquer outra forma, ou manter as coisas juntas. Isso envolve anexar temporariamente com a capacidade de liberação, o que minimiza o uso de energia e material. Alguns sistemas vivos se conectam, se desconectam e se reconectam repetidamente por um período prolongado, como durante suas vidas. Apesar de serem temporários, esses apegos devem resistir a forças físicas e outras até que tenham alcançado seu propósito. Portanto, os sistemas vivos adaptaram mecanismos de fixação otimizados para a quantidade de tempo ou número de vezes que devem ser usados. Um exemplo é a lagartixa, que escala paredes prendendo os dedos dos pés por menos de um segundo. Outros exemplos incluem insetos que prendem seus ovos a uma folha até que eclodam, e insetos cujas asas se prendem temporariamente durante o vôo, mas se separam após o pouso.

Proteger de Micróbios

Nos sistemas vivos, os micróbios desempenham papéis importantes, como decompor a matéria orgânica e manter a saúde pessoal e do sistema. Mas também representam ameaças. As bactérias podem ser patógenos que causam doenças. Algumas bactérias criam colônias chamadas biofilmes que podem revestir as superfícies, reduzindo sua eficácia & # 8211 por exemplo, inibindo a capacidade de fotossíntese de uma folha. Os sistemas vivos devem ter estratégias de proteção contra micróbios que causam doenças ou se tornam tão numerosos que criam um desequilíbrio no sistema. Ao mesmo tempo, os sistemas vivos devem continuar vivendo em harmonia com outros micróbios. Alguns sistemas vivos matam micróbios. Outros repelem sem matar para reduzir as chances de os micróbios se adaptarem à estratégia letal e se tornarem resistentes a ela. Por exemplo, algumas mudas de ervilha exalam uma substância química que inibe o acúmulo de biofilme.

Divida os materiais vivos

Os materiais vivos são aqueles que fazem parte dos sistemas vivos (atualmente ou anteriormente vivos). Por exemplo, um tronco caído, embora morto, é considerado um material vivo. Quebrar ou quebrar os materiais vivos é importante para os sistemas vivos que se alimentam deles, bem como para facilitar a decomposição da matéria orgânica. A decomposição aumenta a área de superfície do material exposta à umidade, fungos, bactérias e outros sistemas vivos, muitos dos quais usam enzimas e outros produtos químicos para decompor ainda mais. Mas os materiais vivos podem ser difíceis de decompor porque, para sua própria sobrevivência, sua composição deve fornecer suporte e proteção. Portanto, os sistemas vivos requerem meios mecânicos (como triturar, rasgar ou mastigar) para manipular esses materiais, bem como materiais fortes que podem superar a resistência. Por exemplo, pequenos besouros que mastigam madeira têm mandíbulas grandes e fortes que lhes permitem cortar esse material resistente.

Modificar tamanho / forma / massa / volume

Muitos sistemas vivos alteram suas propriedades físicas, como tamanho, forma, massa ou volume. Essas modificações ocorrem em resposta às necessidades do sistema vivo e / ou mudanças nas condições ambientais. Por exemplo, eles podem fazer isso para se mover com mais eficiência, escapar de predadores, se recuperar de danos ou por muitos outros motivos. Essas modificações requerem taxas e níveis de resposta adequados. A modificação de qualquer uma dessas propriedades requer materiais para permitir tais mudanças, dicas para fazer as mudanças e mecanismos para controlá-las. Um exemplo é o peixe porco-espinho, que se protege de predadores tomando goles de água ou ar para inflar seu corpo e erguer espinhos embutidos em sua pele.

Insetos

Classe Insecta (“um inseto”): Moscas, formigas, besouros, baratas, pulgas, libélulas

Os insetos são os artrópodes mais abundantes - eles constituem 90% dos animais do filo. Eles são encontrados em todos os lugares da Terra, exceto nas profundezas do oceano, e os cientistas estimam que existam milhões de insetos ainda não descritos. A maioria vive em terra, mas muitos vivem em pântanos de água doce ou salgada durante parte de seus ciclos de vida. Os insetos têm três seções corporais distintas: uma cabeça, que possui aparelhos bucais especializados, um tórax, que possui pernas articuladas, e um abdômen. Eles têm sistemas nervoso e sensorial bem desenvolvidos e são os únicos invertebrados que podem voar, graças aos seus exoesqueletos leves e de tamanho reduzido.

Introdução

Todo verão, cigarras anuais emergem do subsolo em todo o mundo, engrossando o ar com seus estalos e chocalhos característicos. As cigarras de dezessete anos, que existem apenas na América do Norte, ingerem a seiva da raiz das plantas sob o solo por quase duas décadas antes de emergir e mudar de concha para se tornarem adultos reprodutores.

De acordo com a tradição oral da nação Onondaga, uma ninhada de cigarras de 17 anos brotou do solo depois que a campanha de terra arrasada de George Washington em 1779 deixou as pessoas sem plantações, dando-lhes uma fonte de alimento de emergência que lhes permitiu sobreviver.

Agora, as cigarras podem fornecer outro meio de sobrevivência humana. A ciência recente mostra que estruturas minúsculas nas asas das cigarras matam bactérias, o que poderia nos dar outra maneira de combater os germes que matam milhões de pessoas a cada ano.

A estratégia

Em 2012, os cientistas observaram que as asas da cigarra matam vários tipos de bactérias nocivas, mas não ficou claro como isso funcionava. As asas foram cobertas por um antibiótico? Houve uma resposta imunológica rápida? Usando microscópios poderosos para obter uma visão extremamente próxima das asas, os cientistas observaram pequenas saliências em forma de cone chamadas nanopilares cobrindo ambos os lados em um arranjo hexagonal.

Eles levantaram a hipótese de que eram os próprios cones que estavam matando as bactérias e usaram “o toque de Midas” para provar isso. Eles revestiram as asas da cigarra com uma camada superfina de ouro para inibir quaisquer reações bioquímicas. Quando expostas às asas da cigarra banhadas a ouro, as bactérias ainda morreram, provando que não havia um assassino químico - as estruturas nanopilares únicas eram as responsáveis ​​diretas.

Para entender como os cones matam as bactérias, pense em uma célula bacteriana como um balão d'água. Com um diâmetro várias vezes maior do que a distância entre os cones, uma célula repousa sobre vários nanopilares. É tentador pensar nesses nanopilares como uma cama de pregos que simplesmente estouram o balão de água. No entanto, em 2013, o mesmo grupo de cientistas desenvolveu um modelo que contava uma história diferente.

Os nanopilares se ligam à membrana da célula bacteriana, esticando-se e, eventualmente, rompendo-a.

Considere o que está acontecendo entre apenas dois dos cones. O balão d'água se curvaria em torno de ambos os cones, enquanto a membrana entre eles se estenderia através da lacuna como uma ponte. No entanto, em nanoescala, a membrana celular não está apenas flácida - ela é fisicamente atraída pelas superfícies dos nanopilares, essencialmente aderindo a eles. À medida que a membrana adere mais para baixo em ambos os cones, a membrana que se estende entre eles se estende, eventualmente quebrando como um elástico.

Agora, considere as rupturas rasgando entre cada par de cones que a célula toca - vísceras citoplasmáticas derramando-se de uma membrana fragmentada significa morte bacteriana.

Esse mecanismo só é eficaz em bactérias gram-negativas - o tipo de bactéria que tende a causar infecções. Não funciona com bactérias gram-positivas, que tendem a ser bactérias "probióticas" benéficas. Em vez de balões de água flexíveis, as bactérias benéficas são mais como ovos de casca dura com membranas rígidas. Eles são protegidos do efeito de ruptura dos nanopilares porque as forças físicas que atraem suas membranas para as superfícies do cone não são fortes o suficiente para superar sua rigidez.

O potencial

Por séculos, o conceito de infecção bacteriana não foi descoberto, adiando a guerra que eventualmente travaríamos contra ela. Na década de 1860, o microbiologista francês Louis Pasteur deu início à batalha finalmente provando que os germes causam infecções. Pouco depois, ele inventou a pasteurização para tornar algumas bebidas mais seguras para beber.

Joseph Lister, um cirurgião, rapidamente aplicou o trabalho de Pasteur aos hospitais, desenvolvendo a primeira técnica de esterilização para limpar instrumentos, mãos e feridas com ácido carbólico. Então, em 1928, o pesquisador escocês Alexander Fleming descobriu acidentalmente a penicilina, dando início a décadas de pesquisas com antibióticos.

Agora que algumas bactérias estão desenvolvendo resistência aos antibióticos, precisamos olhar para a natureza para nos ajudar a descobrir novas maneiras de combater as infecções.

Os nanopilares de asa de cigarra podem ser a próxima arma em nosso arsenal de germes. Instrumentos cirúrgicos, implantes biomédicos, maçanetas e superfícies de preparação de alimentos podem um dia ser revestidos com cones microscópicos para matar bactérias antes que possam invadir.


Onde estamos agora?

Agora que mais e mais bactérias desenvolveram resistência aos antibióticos, cientistas de todo o mundo têm um interesse renovado por fagos. A União Europeia investiu 5 milhões de euros no Phagoburn, um projeto que estuda o uso de fagos para prevenir infecções de pele em vítimas de queimaduras (Figura 2). Nos EUA, o FDA aprovou ListshieldTM, um aditivo alimentar contendo fagos, que mata Listeria monocytogenes, um dos patógenos mais virulentos de origem alimentar e uma das causas da meningite. Atualmente, muitos ensaios clínicos usando fago para tratar ou prevenir infecções bacterianas, como tuberculose e MRSA, estão em andamento.

Apesar do fato de que a terapia com fagos ainda não foi aprovada pelo FDA, os fagos já foram usados ​​para salvar vidas em tratamentos experimentais. A recuperação milagrosa de um paciente que sofria de bactérias resistentes a antibióticos foi relatada em San Diego. Enquanto estava de férias no Egito, Tom Patterson foi infectado por uma cepa multirresistente de Acinetobacter baumannii. Ele foi levado de volta para a Califórnia e tratado com antibióticos por mais de 100 dias, mas Patterson não melhorou e entrou em coma. Ele foi finalmente salvo por um coquetel de fagos purificados do esgoto no Texas.

Em um futuro próximo, à medida que os antibióticos perdem sua eficácia, podemos começar a ouvir mais histórias como esta. E um dia, o fago pode passar de nosso último recurso contra bactérias resistentes a antibióticos para nossa primeira linha de defesa.


Bugs vs. Superbugs: insetos prometem lutar contra a resistência aos antibióticos

Os cientistas isolaram uma molécula com potencial de combate a doenças em um micróbio que vive de um tipo de formiga cultivadora de fungos (gênero Cyphomyrmex). O micróbio mata outros micróbios hostis que atacam o fungo das formigas, uma fonte de alimento. Cortesia de Alexander Wild / University of Wisconsin ocultar legenda

Os cientistas isolaram uma molécula com potencial de combate a doenças em um micróbio que vive de um tipo de formiga cultivadora de fungos (gênero Cyphomyrmex). O micróbio mata outros micróbios hostis que atacam o fungo das formigas, uma fonte de alimento.

Cortesia de Alexander Wild / University of Wisconsin

Ninguém gosta de uma barata em sua casa. Mas antes de esmagar o intruso indesejável, considere o seguinte: aquele bicho de seis patas pode um dia salvar sua vida.

Isso mesmo. Os insetos - há muito conhecidos por espalharem doenças - podem ajudar a curá-los. Ou melhor, os micróbios que vivem dentro deles sim. Os cientistas descobriram dezenas de microorganismos que vivem dentro ou sobre insetos que produzem compostos antimicrobianos, alguns dos quais podem ser a chave para o desenvolvimento de novos antibióticos.

Eles não podem vir tão cedo. Mais infecções estão se tornando resistentes aos antibióticos comuns, e o fluxo de novos antibióticos diminuiu.

"Há uma demanda crescente [por antibióticos] e uma oferta cada vez menor", explica Gerry Wright, que dirige o Instituto Michael G. DeGroote para Pesquisa de Doenças Infecciosas da Universidade McMaster.

A maioria dos antibióticos foi descoberta a partir de bactérias que vivem no solo. Mas Cameron Currie, professor de bacteriologia da Universidade de Wisconsin-Madison, diz que procurar no solo por novos antibióticos se tornou cada vez mais fútil.

"Eles continuam encontrando antibióticos já conhecidos", diz Currie. "Há um sentimento comum de que o poço de antibióticos do solo. Está seco."

Felizmente, pode haver outro poço. Currie e uma equipe de 28 pesquisadores publicaram recentemente um artigo em Nature Communications mostrando que algumas das bactérias que vivem em insetos são realmente boas em matar os germes que causam doenças nas pessoas.

"Há cerca de 10 milhões de espécies [de insetos] no planeta", diz Currie. "Isso implica um enorme potencial para muitos novos compostos [antibióticos]."

Lutadores microbianos

Cada inseto contém todo um ecossistema de microorganismos, assim como o microbioma encontrado nos humanos. E há uma qualidade que muitos desses micróbios associados a insetos têm em comum, diz Jonathan Klassen, professor assistente de biologia molecular e celular da Universidade de Connecticut e autor do estudo.

Eles não se dão muito bem.

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'Bactérias predatórias' podem ser alistadas na defesa contra a resistência aos antibióticos

E por não se darem bem, ele quer dizer que eles estão constantemente tentando se matar por meio de uma guerra bioquímica. Muitos dos microrganismos nos insetos produzem compostos que são tóxicos para outros micróbios - essencialmente, antibióticos naturais.

Alguns desses antibióticos naturais atraíram a atenção de Currie enquanto ele era estudante, pesquisando formigas cortadeiras.

As formigas cortadeiras estão entre os jardineiros mais prolíficos da natureza. Na verdade, eles não comem as folhas que cortam - em vez disso, usam-nas para cultivar um tipo especial de fungo para a alimentação. Mesmo assim, não é fácil ser agricultor de fungos.

“Como a agricultura humana, as formigas têm problemas com doenças”, diz Currie. "Eu encontrei um patógeno especializado que ataca seu jardim de fungos."

Felizmente, as formigas possuem uma ferramenta para lidar com o problema. Uma espécie de bactéria que vive no exoesqueleto das formigas produz uma toxina que mata o patógeno. Como os pesticidas que um jardineiro usa, a toxina mantém o jardim das formigas livre de doenças.

A descoberta inspirou a curiosidade de Currie. Se as formigas pudessem usar esses compostos bacterianos para tratar doenças em seus jardins de fungos, os médicos poderiam usá-los para tratar doenças em pessoas? Em caso afirmativo, que outros insetos também podem ser portadores de micróbios que combatem doenças?

Para responder a essas perguntas, Currie e sua equipe passaram anos coletando milhares de insetos, incluindo baratas, do Alasca ao Brasil.

“A cada poucos meses, alguém saía para pegar alguma coisa em algum lugar”, lembra Klassen, que na época trabalhava como pesquisador de pós-doutorado no projeto.

A equipe testou bactérias de cada inseto para determinar se eles poderiam matar patógenos humanos comuns, como E. coli e resistente à meticilina Staphylococcus aureus (MRSA). Eles então compararam os resultados de cepas de bactérias de insetos com cepas retiradas de plantas e do solo.

"Ficamos realmente surpresos que [cepas de insetos] não eram apenas tão boas, mas aparentemente melhores na inibição [de patógenos]", disse Currie.

Testando um novo antibiótico

Depois que um cientista descobre que uma cepa de bactéria pode matar germes, a próxima etapa no desenvolvimento do medicamento é determinar qual composto bacteriano é responsável pela atividade antimicrobiana - como um cozinheiro em busca do ingrediente secreto em uma sopa particularmente deliciosa.

Shots - Notícias de saúde

Cientistas se voltam para a multidão em busca de novos antibióticos

A equipe de Currie havia encontrado dezenas de cepas bacterianas promissoras em insetos. E cada um pode produzir um ingrediente secreto que pode ser um novo composto antibiótico.

Isso por si só foi uma grande conquista. Mas os pesquisadores deram um passo adiante. Eles isolaram um composto de uma cepa bacteriana particularmente promissora e mostraram que ele pode inibir infecções fúngicas em camundongos, um passo importante no desenvolvimento de drogas.

O composto, a cifomicina, é encontrado em formigas cultivadoras de fungos brasileiras, parentes próximos das formigas que Currie estudou como estudante de doutorado. Embora esteja longe de se tornar um medicamento aprovado, a pesquisa mostra que compostos antibióticos novos para a ciência podem ser isolados de insetos.

Wright, um pesquisador de antibióticos que não participou do estudo, diz que pesquisas anteriores mostraram que uma única espécie de inseto continha compostos antimicrobianos. Mas este é o primeiro estudo a demonstrar de forma abrangente que os insetos como um grupo são uma fonte promissora de novos antimicrobianos.

“Ninguém nunca fez algo nesta escala antes”, explica Wright.

Currie tem esperança de que a cifomicina um dia possa ser aprovada para tratar infecções por fungos em pessoas. Mas antes que isso aconteça, ele deve passar por anos de testes adicionais.

“Ela [cifomicina] está a um milhão de milhas [da aprovação]”, diz Wright. "Essa é a realidade da descoberta de medicamentos."

Ainda assim, Wright diz que os pesquisadores já superaram um dos mais difíceis obstáculos no desenvolvimento de medicamentos, demonstrando que o composto funciona em ratos.

Para Klassen, as apostas são muito altas para não tentar.

"Esforços como este estudo são cruciais para manter o fluxo de antibióticos para que a doença não ganhe vantagem", diz ele.

No final das contas, as consequências de um mundo sem antibióticos são suficientes para fazer os cientistas procurarem novos medicamentos em lugares não convencionais - mesmo que isso signifique procurar por uma barata.


Plásticos auto-esterilizantes matam bactérias resistentes a drogas

Apesar da proliferação de antibióticos e uma variedade de loções e lenços umedecidos antibacterianos, as bactérias continuam sendo um alvo móvel para hospitais e clínicas que buscam proteger seus pacientes contra infecções. Uma abordagem que está ganhando força no esforço para banir as bactérias é imitar a forma como o corpo humano ataca esses microorganismos abrindo buracos nas membranas das células bacterianas e diminuindo sua capacidade de se transformar em patógenos resistentes a antibióticos.

As bactérias estão se tornando cada vez mais resistentes aos antibióticos devido à combinação de seu uso excessivo (o que permite que as células bacterianas se familiarizem com esses medicamentos e os eliminem antes que possam fazer seu trabalho) e a capacidade dos patógenos de se adaptarem rapidamente a novas condições. As bactérias se dividem a cada 20 minutos, acelerando a evolução e criando o equivalente a um buraco de fechadura mutável para os fabricantes de antibióticos, diz Nicholas Landekic, CEO e fundador da PolyMedix, Inc., uma empresa de biotecnologia de Radnor, Pensilvânia. "Setenta por cento das infecções bacterianas são resistentes", diz ele, "o que é um grande problema."

Na verdade, as infecções bacterianas são agora a quarta principal causa de morte nos EUA, matando cerca de 100.000 pessoas a cada ano, de acordo com os Centros de Controle de Doenças dos EUA. Ironicamente, um dos melhores lugares para se obter uma infecção é o hospital - mais de dois milhões de casos de infecções adquiridas em hospitais são relatados nos EUA anualmente, de acordo com um artigo publicado recentemente no jornal The Society of Chemical Industry, Polymer International.

A PolyMedix está, com a ajuda de cientistas da Universidade da Pensilvânia, desenvolvendo drogas e polímeros que se comportam de maneira muito semelhante às defesas do próprio corpo. Entre os que estão em andamento: medicamentos que podem matar bactérias sem a necessidade de realmente entrarem nas próprias células, bem como novos polímeros que a empresa espera que sejam usados ​​em tintas, plásticos e têxteis para criar produtos e superfícies autoesterilizantes. O polímero não é um revestimento como prata, sais de amônio ou fenóis, que Landekic diz se dissolvem com o tempo e perdem sua eficácia. “Nossos compostos tornam-se parte da superfície”, diz ele, e podem matar bactérias em questão de segundos. & quotSe você fizer o antibiótico parte do material, o efeito é duradouro. & quot

A empresa não tem prazo para entregar o polímero antibacteriano às prateleiras das lojas porque está concentrando seus recursos principalmente em colocar seu antibiótico no mercado. A empresa precisaria da aprovação da Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos e processo de mdasha que leva até 16 meses depois que um pedido é apresentado & mdash para incluir seu polímero antibacteriano em roupas de cama, carpetes, bancadas e toalhas.

“Nós desenvolvemos muitos materiais de protótipo diferentes e comprovamos que [o polímero] funciona quando adicionado a diferentes materiais”, desde que a superfície esteja limpa, diz Landekic. “Os polímeros são autoesterilizantes, não autolimpantes”, acrescenta. & quotVocê tem que permitir que eles interajam com as bactérias. & quot

Ele diz que os polímeros antimicrobianos também podem ter sucesso na eliminação Stachybotrys chartarum, ou “bolor negro”, em edifícios residenciais e comerciais, um fungo que pode causar doenças pulmonares e exacerbar alergias. Os polímeros também podem ser significativos na guerra contra o terrorismo, o que explica por que o Departamento de Defesa dos EUA entregou à empresa mais de US $ 1,6 milhão para desenvolver compostos de drogas e polímeros capazes de combater patógenos de guerra biológica que causam doenças infecciosas como antraz, peste e tularemia. A empresa recebeu outros US $ 3 milhões para pesquisa e desenvolvimento do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA.

A PolyMedix precisa da aprovação da Food and Drug Administration antes de poder testar medicamentos em desenvolvimento que podem um dia suplantar os antibióticos. Esta nova safra de lutadores de microorganismos, assim como os polímeros, mataria bactérias perfurando suas membranas cheias de buracos. A PolyMedix anunciou recentemente que o Health Canada & mdash o cão de guarda nacional de saúde do país & mdash deu luz verde à empresa para iniciar um ensaio clínico em humanos para avaliar a segurança e eficácia de um composto sintético denominado PMX-30063, projetado para tratar infecções sistêmicas, evitando as armadilhas do normal os antibióticos não são mais eficazes contra as bactérias.


Superando a Resistência

O cientista Pessoal
1 de abril de 2014

& copy JUSTIN GABBARD E embora os pesquisadores e desenvolvedores de medicamentos venham alertando há anos sobre a evolução das bactérias na medicina e no arsenal de antibióticos, a crise está chegando ao ápice. Só nos Estados Unidos, cerca de 23.000 pessoas morrem a cada ano por infecções causadas por bactérias resistentes a medicamentos, de acordo com o Relatório de Ameaças 2013 do Centro para Controle e Prevenção de Doenças. Muitos mais pacientes morrem de outras condições complicadas pela infecção por patógenos resistentes. Essas enfermidades custam ao sistema de saúde mais de US $ 20 bilhões anualmente, em parte porque os pacientes que sofrem de infecções resistentes aos medicamentos requerem mais de 8 milhões de dias de internação adicionais.

As estatísticas são preocupantes, e eles ficaram ainda mais preocupados com o fato de que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou apenas duas novas classes de antibióticos desde 1998. Na verdade, apenas cinco novas classes chegaram ao mercado nos últimos 45 anos, a grande maioria dos dias de hoje.

O uso excessivo - e não apenas em pessoas, mas também em animais - é o principal fator da epidemia de resistência a antibióticos. Uma das práticas de antibióticos mais controversas tem sido o tratamento “não terapêutico” de animais de fazenda com baixas doses dos medicamentos para promover o crescimento e prevenir doenças em condições de superlotação de fazendas industriais. (Veja “Antibióticos em Animais que Comemos”, O cientista, Abril de 2012.) Até 80 por cento dos antibióticos usados ​​nos EUA são fornecidos para animais, e o Conselho de Defesa de Recursos Naturais recentemente criticou o FDA por permitir que os produtores de gado incluíssem 30 antibióticos diferentes na ração e água dos animais, 18 dos que a própria agência classificou como de “alto risco” para a introdução de bactérias resistentes a antibióticos na alimentação humana.

Só nos Estados Unidos, cerca de 23.000 pessoas morrem a cada ano por infecções causadas por bactérias resistentes a medicamentos. Muitos pesquisadores estão agora focados no desenvolvimento de novos regimes de tratamento para combater esses superbactérias mortais.

Enquanto os debates acirram o que está impulsionando o recente ataque de patógenos resistentes a antibióticos e a melhor forma de conter a maré bacteriana, muitos pesquisadores agora estão focados no desenvolvimento de novos regimes de tratamento para combater esses superbactérias mortais. Uma coisa com a qual a maioria desses cientistas na linha de frente pode concordar é que a resistência aos antibióticos não é um problema de solução única. Aqui, O cientista examina quatro estratégias que estão sendo exploradas para superar até mesmo as bactérias mais resistentes: ajustar os compostos antigos em classes inteiramente novas de antibióticos combinando antibióticos modernos em um golpe duplo contra a infecção, complementando os antibióticos existentes com adjuvantes que podem tornar os patógenos resistentes suscetíveis mais uma vez e reviver o campo raízes penteando o globo em busca de novos compostos antimicrobianos.

Explosões do passado

© JUSTIN GABBARD A era dourada da descoberta dos antibióticos ficou para trás. Em meados do século 20, inúmeras novas classes de antibióticos surgiram no mercado, e os cientistas mexeram com essas moléculas para criar versões cada vez mais poderosas dos medicamentos. Desde então, porém, o poço secou. Mesmo a genômica falhou em resgatar o campo dos antibióticos paralisado, diz Anthony Coates, um pesquisador de antibióticos na St. George’s, Universidade de Londres, e o fundador da Helperby Therapeutics.

Uma abordagem que os pesquisadores estão empreendendo para quebrar o período de seca é alterar medicamentos antigos, incluindo aqueles que foram abandonados pelas Big Pharma, usando novas técnicas. Richard Lee, do Hospital St. Jude Children’s Research em Memphis, Tennessee, por exemplo, está estudando um antigo antibiótico chamado espectinomicina, que foi introduzido na década de 1960 para tratar a gonorreia. Embora a droga funcionasse contra a bactéria sexualmente transmissível, eram necessárias grandes doses e, por fim, os fabricantes de medicamentos desenvolveram antibióticos mais potentes. Embora a espectinomicina tenha apenas efeitos fracos contra a maioria dos micróbios, Lee viu potencial em remodelá-la para tratar certas infecções bacterianas, graças à sua capacidade de se ligar ao ribossomo bacteriano e obstruir a síntese de proteínas.

“O que poderíamos tirar proveito, que não estava disponível há 20 anos, é a estrutura de cristal da espectinomicina ligada ao ribossomo”, disse Lee. Com um ajuste para ajustar a forma como a molécula se liga ao ribossomo, a droga modificada foi capaz de combater a tuberculose in vitro e em camundongos (Nat Med, 20: 152-58, 2014). As mudanças não apenas mantiveram a afinidade do medicamento pelo ribossomo, mas permitiram que o antibiótico evitasse a bomba de efluxo que normalmente ejeta esse medicamento da bactéria da tuberculose. “Funciona melhor do que sonhamos”, diz Lee, embora sua potência contra a gonorréia não tenha melhorado.

Jason Sello, bioquímico da Brown University, também descobriu que pequenos ajustes químicos podem fazer uma diferença profunda na atividade antibacteriana. Seu grupo tem trabalhado com a estrutura de compostos em forma de anel chamados acyldepsipeptides (ADEPs). Descobertos na década de 1980, os ADEPs foram inicialmente de interesse para as empresas farmacêuticas por causa de sua atividade antibacteriana, mas acabaram sendo deixados de lado em busca de outros empreendimentos e nunca foram colocados no mercado. Um aspecto desfavorável dos ADEPs é que as bactérias tendem a se tornar resistentes a eles rapidamente, tornando os medicamentos incapazes de eliminar uma infecção. Mas, como os ADEPs funcionam de uma forma que nenhum outro antibiótico faz - eles ativam a degradação generalizada de proteínas pela enzima bacteriana ClpP, que normalmente limpa as proteínas mal dobradas - eles são extremamente atraentes para o desenvolvimento como uma droga para combater infecções bacterianas, diz Sello.

Ele e seus colegas se concentraram na rigidez da estrutura cíclica dos ADEPs e descobriram que o fortalecimento das ligações de hidrogênio do anel pode aumentar o poder antibacteriano do composto, aparentemente permitindo que a droga entre mais facilmente nas células-alvo (J Am Chem Soc, 136: 1922-29, 2014). “Por que ele é melhor para matar bactérias não é porque tem um mecanismo de ação melhor, mas pensamos que é mais permeável às células”, diz Sello. Estudos preliminares em modelos de camundongos mostram que o ADEP modificado é bom no tratamento de infecções por estafilococos e Enterococcus e, até o momento, não há evidências de que a droga seja tóxica.

Na Universidade Estadual do Oregon, o microbiologista Bruce Geller pegou outra descoberta feita décadas atrás. Os oligômeros fosforodiamidato morfolino (PMOs) são versões curtas e sintéticas de material genético inventado na década de 1980. Sua estrutura molecular os torna resistentes a nucleases, para que eles possam passar furtivamente pelas defesas das bactérias contra DNA estranho, e a sequência de cada PMO é projetada de forma personalizada para interferir na expressão de mRNA por um determinado gene. O grupo de Geller ligou os PMOs a peptídeos que penetram na membrana para aumentar a entrada nas bactérias. Os PMOs conjugados com peptídeo resultantes (PPMOs) são "a última palavra em terapêutico de espectro estreito, porque são específicos da espécie e do gene", diz Geller.

Geller projetou PPMOs para atingir uma variedade de genes bacterianos, incluindo acpP, um gene necessário para a biossíntese de lipídios. “Se você nocauteá-lo, é um evento letal”, diz ele. Com certeza, quando tratados com PPMOs específicos de acpP, os camundongos infectados com Acinetobacter baumannii multirresistente sobreviveram por pelo menos uma semana, enquanto os camundongos de controle morreram, a maioria em um dia (J Doenças Infecciosas, 208:1553-60, 2013).

Geller e os outros pesquisadores esperam que seu trabalho um dia dê frutos na clínica, mas, por enquanto, esses novos medicamentos emergentes de antigas descobertas permanecem apenas um vislumbre pré-clínico de esperança, com muitos anos de trabalho pela frente antes que a medicina receba uma nova aula desesperadamente necessária de antimicrobianos. “A dificuldade científica [de desenvolver um novo antibiótico] não deve ser subestimada”, diz Coates.—Kerry Grens

São necessários dois

© JUSTIN GABBARD Dadas as dificuldades em trazer uma classe inteiramente nova de antimicrobianos para o mercado, alguns pesquisadores estão focados no que consideram uma meta mais facilmente alcançável: combinar os medicamentos existentes em terapias mais eficazes. “Encontrar um andaime químico totalmente novo que tenha todas as propriedades químicas maravilhosas dos [antibióticos] que temos agora será extremamente difícil de fazer”, disse o biólogo químico Gerard Wright da Universidade McMaster. “Todos os futuros antibióticos devem ser desenvolvidos como combinações.”

Para explorar o potencial de novas terapias combinadas, o microbiologista Kim Lewis, diretor do Antimicrobial Discovery Center da Northeastern University em Boston, olhou para um dos compostos antibióticos ADEP aparentemente falhos, o ADEP4. Os cientistas da Bayer Healthcare descobriram a droga em 2005, mas a abandonaram depois que experimentos in vitro mostraram que as bactérias desenvolveram rapidamente resistência a ela. Mas, como Sello, Lewis e seus colegas pensaram que só precisava de uma ajudinha. Então, eles combinaram o ADEP4 com um antibiótico convencional, a rifampicina, na esperança de que o tratamento fosse eficaz - e permanecesse eficaz - contra o Staphylococcus aureus, que prontamente forma biofilmes resistentes a antibióticos que abrigam células dormentes conhecidas como persistentes. (Veja “Persisters bacterianos,” O cientista, Janeiro de 2014.)
A terapia funcionou melhor do que qualquer um ousou esperar: enquanto o ADEP4 e a rifampicina reduziram as populações microbianas in vitro e em camundongos, administrados juntos eles destruíram a bactéria (Natureza, 503: 365-70, 2013). “O que descobrimos inesperadamente foi que, com a combinação deste composto ADEP com outro antibiótico, obtivemos a esterilização completa”, disse Lewis.

Lewis e seus colegas ainda não sabem o mecanismo preciso de vulnerabilidade que a combinação ADEP4 / rifampicina explorou, mas provavelmente envolveu a ativação do ADEP4 da protease ClpP. Acionar o ClpP para degradar proteínas de forma não específica em células persistentes dentro de biofilmes pode ter causado a quebra de centenas de proteínas, forçando as células a se auto-digerirem, disse Lewis. Embora algumas bactérias possam ter evoluído para não ter ClpP funcional e, portanto, resistir ao ataque do ADEP4, a rifampicina, que inibe a RNA polimerase, provavelmente interferiu e matou essas células. “Temos que fazer alguns testes de toxicidade adicionais, mas o objetivo é levar isso para os estudos clínicos”, disse Lewis.

Yanmin Hu, microbiologista médico da St. George’s, University of London, e diretor de pesquisa da Helperby Therapeutics, também teve sucesso recente com uma terapia antibiótica combinada. Coates, fundador de Hu e Helperby, usaram triagem de alto rendimento para identificar HT61, um pequeno composto antibiótico que exibia atividade bactericida seletiva contra suscetível à meticilina S. aureus (MSSA) e resistente à meticilina S. aureus (MRSA) despolarizando as membranas das células bacterianas. “Nós pensamos,‘ OK, se combinarmos nosso composto com os antibióticos existentes, vamos ver o que podemos conseguir ’”, lembra Hu. O resultado in vitro e em modelos de camundongo: HT61 aumenta as atividades antimicrobianas de antibióticos tradicionais, especialmente aminoglicosídeos, como neomicina, gentamicina e clorexidina, contra MSSA e MRSA (J Antimicrobial Chemother, 68:374-84, 2012).

Hu diz que a terapia combinada provavelmente funcionou tão bem - muito melhor do que qualquer antibiótico administrado sozinho - porque o HT61 estava essencialmente abrindo buracos nas membranas das células bacterianas que não se dividiam, permitindo que os aminoglicosídeos invadissem. Usado como um agente tópico em combinação com o antibiótico mupirocina, HT61 aprovou os ensaios de Fase 1 e 2 para o tratamento de infecções latentes por MRSA, disse Hu. Ela e Coates também identificaram uma infinidade de outros compostos potenciais que podem servir para aumentar os efeitos dos antibióticos existentes. “Temos cerca de 300 compostos semelhantes que apresentam atividade muito boa contra organismos persistentes”, diz Hu.

A ideia de uma bala mágica se foi. Precisamos de uma espingarda mágica. —Gerard Wright,
Universidade McMaster

Os antibióticos também podem ser combinados com drogas não antibióticas existentes, como Wright está fazendo. Em 2011, ele e seus colegas examinaram mais de 1.000 medicamentos aprovados para compostos que aumentavam a capacidade do antibiótico minociclina de combater infecções. Eles identificaram um conjunto de drogas não antibióticas promissoras - para indicações tão diversas como doença de Parkinson, síndrome do intestino irritável, câncer e diarreia - que, em combinação com a minociclina, foram capazes de combater infecções de Pseudomonas aeruginosa, E. coli, e S. aureus in vitro e em camundongos (Nat Chem Biol, 7: 348-50, 2011). “Nós realmente perdemos uma seção inteira do espaço-alvo antimicrobiano”, diz Wright, que acrescenta que acredita fortemente que as terapias combinadas são a melhor maneira de lidar com a ameaça da resistência aos antibióticos. “A ideia de uma bala mágica se foi. Precisamos de uma espingarda mágica. ”—Bob Grant

Bactérias Ressensibilizantes

© JUSTIN GABBARD Em vez de combinar antibióticos com novos compostos que apresentam atividade antibiótica, alguns pesquisadores procuram simplesmente adicionar compostos adjuvantes. Embora os próprios adjuvantes sejam incapazes de matar bactérias, quando adicionados a regimes de antibióticos eles tornam os micróbios resistentes suscetíveis novamente.

“Estamos desenvolvendo agentes para sensibilizar as bactérias aos agentes que já temos”, diz o microbiologista Anders Hakansson, da Universidade Estadual de Nova York em Buffalo, que em 2012 descobriu que o tratamento com um complexo de proteína-lipídio do leite humano poderia potencializar o efeito da antibióticos comuns contra resistentes a medicamentos Pneumonia por estreptococoe (PLOS ONE, 7: e43514, 2012).

Do ponto de vista financeiro, os adjuvantes antibióticos fazem sentido. O desenvolvimento e validação de um sensibilizador de molécula pequena para ser usado em conjunto com um antibiótico existente deve custar muito menos do que desenvolver e validar um medicamento completamente novo. O objetivo é “estender a utilidade e a vida útil dos antibióticos existentes”, diz o engenheiro biomédico James Collins, da Universidade de Boston. “Ainda existe alguma atividade, em alguns casos, do antibiótico, só não chega ao limiar de letalidade. O adjuvante permite que um desloque esse limite. ”

Uma das maneiras pelas quais os micróbios estão desenvolvendo resistência aos antibióticos de primeira linha é bloqueando a entrada do medicamento na célula. Muitas bactérias gram-negativas representam o desafio adicional de produzir enzimas β-lactamase que bloqueiam antibióticos contendo um anel β-lactâmico, como penicilinas, cefamicinas e alguns carbapenêmicos, de inibir a biossíntese da parede celular bacteriana. E mesmo que um antibiótico seja capaz de penetrar na parede celular bacteriana e evitar a degradação por β-lactamases no citoplasma, a droga também deve lutar contra as bombas de efluxo para permanecer dentro da bactéria o tempo suficiente para matar a célula.

É uma tarefa difícil, diz Laura Piddock, professora de microbiologia da Universidade de Birmingham, que lidera o Grupo de Pesquisa de Antimicrobianos de lá. “Essas moléculas não precisam apenas passar pela membrana externa [da célula bacteriana], mas também passar por todas essas enzimas, e então quase certamente serão bombeadas para fora”, diz ela. “Essas três coisas juntas constituem um desafio muito, muito difícil.”

Mas novos sensibilizadores adjuvantes podem atingir qualquer uma dessas defesas bacterianas - danificando as paredes celulares, inibindo a β-lactamase ou parando as bombas de efluxo - e um punhado de empresas de biotecnologia agora têm adjuvantes antibióticos em seus canais de descoberta e desenvolvimento. Por exemplo, a empresa co-fundada por Collins, com sede em Boston, EnBiotix, está trabalhando em potencializadores, como compostos de prata que sensibilizam bactérias persistentes aos antibióticos existentes, aumentando a permeabilidade da membrana bacteriana. A Synereca, sediada em Oklahoma City, está trabalhando para validar inibidores da proteína bacteriana RecA, que desempenha um papel no reparo do DNA recombinante. E Venus Remedies, em Chandigarh, Índia, garantiu a aprovação em um punhado de países no ano passado para vender Elores, um inibidor da β-lactamase combinado com o adjuvante antibiótico edetato dissódico.

Estamos desenvolvendo agentes para sensibilizar bactérias aos agentes que já temos. —Anders Hakansson,
Universidade Estadual de Nova York em Buffalo

Em geral, entretanto, o progresso tem sido lento, limitado em parte pela toxicidade dessas pequenas moléculas. “As pessoas estão começando a procurar [por adjuvantes antibióticos]”, diz Hakansson, “mas agora não há realmente uma massa crítica de moléculas que realmente funcionem” sem causar efeitos colaterais inaceitáveis.

No entanto, ele e outros continuam a procurar novos adjuvantes que possam tornar os antibióticos cada vez mais inúteis novamente eficazes. “Diferentes medicamentos se sinergizam uns com os outros”, diz Hakansson, que prevê um futuro no qual infecções bacterianas resistentes a antibióticos serão tratadas de maneira semelhante ao HIV, com um coquetel de medicamentos. Uma vez identificados e validados, os sensibilizantes adjuvantes podem ser tão comuns nas prateleiras das farmácias quanto os próprios antibióticos. —Tracy Vence

Zona de Descoberta

© JUSTIN GABBARD Desde a observação acidental de Alexander Fleming em 1928 de que um Penicillium o fungo impediu o crescimento de bactérias estafilococos, a busca por novos antibióticos tem se concentrado amplamente em fungos e micróbios que vivem no solo, na esperança de descobrir outro produto natural com a ampla eficácia e baixa toxicidade da penicilina. Mas como pesquisas mais recentes resultam em decepção, alguns investigadores estão se voltando para novas fontes - plantas, insetos e organismos marinhos - para encontrar antibióticos que podem matar nossos patógenos mais comuns e persistentes.

Quando o químico Simon Gibbons, da Escola de Farmácia da University College London, saiu em busca de plantas que abrigassem compostos com propriedades antimicrobianas em 2008, ele prestou atenção especial àquelas que têm sido usadas na medicina tradicional - especialmente para a cicatrização de feridas. “Se uma planta for usada como agente de cura de feridas, é bem provável que contenha produtos químicos que matam as bactérias na ferida”, diz ele. Embora mais conhecida por suas propriedades psicoativas, a cannabis, historicamente ingerida em partes do Afeganistão e da Índia para tratar infecções, é adequada. Gibbons e seus colegas isolaram cinco canabinóides de Cannabis sativa e descobriu que cada um foi eficaz contra MRSA (J Nat Prod, 71: 1427-30, 2008). “Não foi confirmado in vivo, mas certamente no laboratório, sabemos que essas coisas matam bactérias resistentes aos medicamentos”, diz ele.

Gibbons também encontrou produtos químicos com propriedades antibióticas em outros grupos de plantas familiares. Por exemplo, plantas no Allium gênero, que inclui alho e cebola, produz compostos contendo enxofre que têm atividade contra MRSA e Mycobacterium (J Nat Prod, 72: 360-65, 2009). E muitos dos hipericos - a família que inclui a erva de São João - produzem produtos químicos chamados acilfloroglucinóis que também matam efetivamente o MRSA in vitro (J Nat Prod, 75: 336-43, 2012). “Recebemos pistas. . . e uma série de compostos, que foram patenteados ”, diz Gibbons, e esses compostos agora estão sendo sintetizados e modificados para melhorar sua atividade.

Andreas Vilcinskas, da Justus Liebig University Giessen, na Alemanha, está usando outro vasto recurso para identificar novos compostos antibacterianos: os insetos. “Os insetos são considerados o grupo de organismos mais bem-sucedido do mundo”, diz Vilcinskas, que suspeita que uma das chaves do seu sucesso seja a capacidade de controlar os micróbios. E é provável, acrescenta ele, que diferentes insetos tenham diferentes estratégias para se proteger contra patógenos. “Estou convencido de que a biodiversidade que você vê no nível das espécies também se reflete no nível molecular.”

Em 2012, ele decidiu se concentrar em espécies de insetos invasores, que ele acredita ter um sistema imunológico particularmente forte para permitir que tenham sucesso em novos ambientes. Colhendo hemolinfa de besouros joaninha arlequim (Harmonia axyridis), que superou com sucesso os besouros nativos em todo o mundo, Vilcinskas descobriu mais de 50 novos compostos antimicrobianos. Um composto, chamado harmonine, demonstrou atividade contra Mycobacterium tuberculosis e MRSA (Cartas de Biologia, 8: 308-11, 2012), e o grupo de Vilcinskas está agora fazendo modificações químicas para harmonizar e outros compostos para produzir antibióticos ainda mais potentes.

Outros pesquisadores, como William Fenical, do Scripps Institution of Oceanography em San Diego, Califórnia, afastaram inteiramente a busca por antibióticos dos ambientes terrestres. De baixios offshore a profundidades de quase 6.000 metros (mais de 19.000 pés), Fenical e seus colegas coletam amostras do fundo do oceano, depois cultivam os microrganismos contidos e testam os compostos que eles produzem contra micróbios resistentes a antibióticos, como o MRSA. “Setenta por cento da Terra é o oceano”, diz Fenical. “Sentimos que o oceano tem um potencial enorme.”

No ano passado, o grupo detalhou sua descoberta de um antibiótico exclusivo feito por uma espécie de bactéria Streptomyces isolada de sedimentos marinhos na costa de Santa Bárbara. Eles chamaram o composto de antracimicina por causa de sua alta atividade contra o potencial agente de bioterrorismo Bacillus anthracis, mas o composto também demonstrou inibição de MRSA em ensaios de caldo de nutrientes (Angew Chem Int Ed, 52:7822-24, 2013).

Mudar do laboratório para a clínica não é trivial, no entanto, observa Fenical. Melhorar a solubilidade e a atividade do composto, diminuir sua toxicidade e aumentar sua produção podem representar desafios. E nesses estágios iniciais, o impacto dessas descobertas sobre o problema da resistência aos antibióticos ainda está para ser visto. “Para ser completamente honesto, o júri está fora”, disse McMaster's Wright, cujo grupo explorou compostos feitos por micróbios encontrados em uma caverna mexicana isolada e em uma floresta de mangue cubana. No entanto, dada a diversidade de produtos naturais que estão sendo descobertos, ele acrescenta, "certamente vale a pena explorar". —Abby Olena


Apenas uma super arma pode matar superbactérias, e a humanidade finalmente a encontrou

Em 1945, no Novo México, os pesquisadores do Projeto Manhattan realizaram a primeira detonação de uma arma nuclear que banhou o deserto de luz e lançou uma mortalha sobre o mundo por décadas depois. Em 2016, o sudoeste viu outro prenúncio de destruição.

Como explicou um relatório do Center for Disease Control (CDC) de 2017, uma mulher morreu em um hospital de Nevada após contrair uma infecção de Enterobacteriaceae resistente a carbapenem (CRE). Essa “super bactéria” era resistente a todos os 26 antibióticos disponíveis nos Estados Unidos.

Embora o caso de Nevada possa ter sido um alerta para alguns nos Estados Unidos, há anos os pesquisadores vêm observando a crise crescer em todo o mundo. Em 2014, o Dr. Keiji Fukuda, o Subdiretor de Segurança Sanitária da Organização Mundial da Saúde (OMS), alertou sobre o perigo já presente, dizendo “Sem uma ação urgente e coordenada de muitas partes interessadas, o mundo se encaminha para um pós-antibiótico era, em que infecções comuns e ferimentos leves que foram tratáveis ​​por décadas podem mais uma vez matar. ”

O CDC estima que haja mais de 23.000 mortes nos Estados Unidos a cada ano devido a bactérias resistentes a antibióticos. A Índia & # 8212 para onde a mulher de Nevada estava viajando quando sofreu seu ferimento fatal & # 8212 tem a maior taxa de resistência a E. Coli no mundo, de acordo com o Center for Disease Dynamics, Economics and Policy. Na China, a resistência ao medicamento colistina está se espalhando. Isso é particularmente preocupante, uma vez que a colistina já é considerada um último recurso, é um medicamento antigo que pode causar danos aos rins, e os médicos apenas retiraram-no da aposentadoria porque os medicamentos modernos se tornaram cada vez menos eficazes.

A resistência aos antibióticos continuará a se espalhar e representa uma das grandes crises de saúde de nosso tempo. Felizmente, existem pesquisadores trabalhando para impedi-lo.

Uma solução genética

“As bactérias desenvolverão resistência a qualquer antibiótico ou antimicrobiano com tempo suficiente”, disse o Dr. Bruce Geller, professor de microbiologia da Universidade Estadual de Oregon, ao Digital Trends. “Como eles tiveram uma vantagem de 4 bilhões de anos na evolução de mecanismos para se adaptar a ambientes em mudança, eles são muito, muito bons em contornar qualquer antimicrobiano que possam encontrar.”

Durante anos, biólogos como Geller brincaram de bater uma toupeira evolucionária com as bactérias. Embora os pesquisadores estejam armados com o conhecimento coletivo da comunidade científica, as bactérias têm a astuta flexibilidade da natureza. Para cada ferramenta que os humanos usam contra eles, as bactérias desenvolvem uma contramedida. Embora os antibióticos tenham sido uma revolução na medicina, no momento em que os empregamos pela primeira vez, as bactérias começaram a se remodelar.

Geller está explorando uma abordagem única: em vez de desenvolver outra maneira de matar bactérias & # 8212, às quais elas eventualmente se tornarão resistentes & # 8212, por que não torná-las vulneráveis ​​aos antibióticos já existentes novamente?

Para este fim, as armas de escolha de Geller são moléculas sintéticas chamadas oligômeros de morfolino fosforodiamidato conjugados com peptídeo & # 8212 PPMOs, para breve. Como você deve ter adivinhado pelo nome escandalosamente longo, os PPMOs são bastante complexos para entender como funcionam. Primeiro, você precisa entender como os antibióticos funcionam e como as bactérias aprenderam a combatê-los.

Como funcionam as bactérias e os antibióticos

As bactérias são organismos microscópicos unicelulares que apresentam uma variedade de formas. Como outros organismos unicelulares, as células das bactérias têm uma parede celular que as circunda especificamente nas bactérias, essas paredes contêm uma substância chamada peptidoglicano, e isso pode ser essencial para o uso de antibióticos.

Um antibiótico é projetado para destruir microorganismos como bactérias. Para que um antibiótico funcione com eficácia, ele deve matar as células bacterianas sem destruir as células humanas, portanto, os biólogos projetam antibióticos para atingir aspectos exclusivos das células bacterianas. Por exemplo, a penicilina impede que o peptidoglicano nas células da bactéria se ligue, deixando as paredes celulares fracas e com tendência ao colapso. Outra classe de antibióticos - sulfonamidas & # 8212 inibe a capacidade das células de produzir ácido fólico. Isso é bom para células humanas, que podem absorver ácido fólico de fontes externas, mas significa a morte de células de bactérias, que devem produzir ácido fólico por conta própria. Um terceiro tipo de antibiótico, a tetraciclina, inibe a síntese de proteínas nas células, mas não se acumula nas células humanas o suficiente para prejudicá-las.

Por mais inventivos que sejam os antibióticos, as bactérias sempre se adaptam. Alguns usam estruturas de proteínas chamadas “bombas de efluxo” para empurrar os antibióticos para fora de suas células. Outros podem se reorganizar, ocultando efetivamente partes da célula que são vulneráveis ​​aos antibióticos. Outros ainda produzem enzimas & # 8212, como o alvo de Geller, metalo-beta-lactamase de Nova Delhi (NDM-1) & # 8212 que podem neutralizar os antibióticos.

O intestino humano sozinho contém mais bactérias do que células no corpo humano.

Como se a natureza mercurial das bactérias não fosse assustadora o suficiente, os pesquisadores devem lutar contra o fato de que as bactérias também têm um cúmplice útil, embora inconsciente: nós. A resistência se desenvolve e se espalha por meio de processos evolutivos naturais, mas o comportamento humano lhe dá um empurrãozinho útil.

Como se desenvolve a resistência? Algumas células de bactérias desenvolvem mutações aleatórias que resultam nesses mecanismos de resistência. Quando uma rodada de antibióticos mata uma população de bactérias, as células resistentes permanecem vivas, capazes de se reproduzir. Para piorar a situação, bactérias não resistentes podem adquirir resistência das células que a possuem, recebendo uma cópia do gene que fornece o mecanismo de resistência.

Este processo é totalmente natural & # 8212 as bactérias inevitavelmente desenvolverão resistência a um antibiótico usado contra elas & # 8212, mas ele se move mais rápido devido ao comportamento humano. A primeira tendência que acelerou a disseminação da resistência é que a sociedade simplesmente usa muitos antibióticos. Um relatório do CDC estima que pelo menos 30 por cento das prescrições de antibióticos nos EUA são desnecessárias, muitas dessas prescrições vão para pacientes que sofrem de infecções virais, contra as quais os antibióticos são completamente inúteis!

Apesar de nossa obsessão com a higiene, os humanos são fazendas de bactérias ambulantes. O intestino humano sozinho contém mais bactérias do que células no corpo humano. Quando um paciente toma antibióticos, as bactérias em seus intestinos podem desenvolver resistências, que podem então se espalhar para outras pessoas.

As pessoas não são as únicas criaturas que tomam uma quantidade excessiva de antibióticos, mesmo os animais de fazenda têm contribuído para o problema. Durante anos, os fazendeiros deram antibióticos aos animais de alimentação, como vacas, galinhas e porcos. Isso não apenas mantém o gado saudável (animais doentes são ruins para os negócios), mas o uso de antibióticos também aumenta o crescimento desses animais. Boas notícias para os fazendeiros, mas terríveis para quem está preocupado com o surgimento das superbactérias. A Food and Drug Administration tem tentado restringir o uso de antibióticos na pecuária, reprimindo a promoção do crescimento.

O maravilhoso mundo dos PPMOs

Mudar o comportamento da sociedade costuma ser um processo lento e difícil. O CDC espera reduzir as prescrições de antibióticos em 15 por cento nos próximos anos, uma meta ambiciosa dada a frequência com que os pacientes exigem prescrições para suas doenças. Graças ao trabalho de pesquisadores como Geller, a guerra contra as bactérias pode virar sem reformas radicais.

A megawea de Geller é um PPMO projetado para neutralizar os mecanismos de resistência em bactérias, deixando-as vulneráveis ​​aos antibióticos. “Essa molécula pode restaurar a sensibilidade aos antibióticos padrão já aprovados em bactérias que agora são resistentes a esses antibióticos”, diz Geller, o que elimina a necessidade de investir tempo e dinheiro no desenvolvimento de novos antibióticos. Então, como funciona esse PPMO?

Um PPMO é um tipo de molécula sintética que imita o DNA e pode se ligar ao ácido ribonucléico (RNA) de uma célula. O RNA pega as informações armazenadas no DNA de uma célula, traduzindo-as em proteínas que realizam as várias funções dessa célula.

Imagine um gene como instruções, escritas em uma carta. Normalmente, o RNA recebe essa carta e executa as instruções, criando as proteínas adequadas. Em vez disso, o PPMO intercepta a carta ao longo do caminho, substituindo-a por uma que ordena que o RNA não faça nada. Assim, a equipe de Geller pode criar um PPMO que se liga ao gene que produz o NDM-1 & # 8212, uma enzima que neutraliza os antibióticos & # 8212 e o silencia. De repente, a bactéria não tem mecanismo de defesa.

“A maioria dos antibióticos padrão não tem como alvo os genes ou a expressão gênica, eles se ligam a estruturas celulares como ribossomos ou membranas”, explica Geller. “Nossa abordagem é direcionar os próprios genes, ou mais especificamente, direcionar o RNA mensageiro que é feito a partir dos genes. Nossas moléculas se ligam a um RNA mensageiro específico, o que impede sua tradução em proteína. ”

Embora os PPMOs sejam sintéticos, eles não são derivados da “terra, do vento e do fogo”, como diz Geller. O processo começa, como acontece com muitas grandes noites, com levedura de cerveja. Os químicos retiram a levedura das cubas de fermentação e extraem o DNA.

A equipe de Geller pode criar um PPMO que se liga ao gene que produz o NDM-1 & # 8212, uma enzima que neutraliza os antibióticos & # 8212 e o silencia.

Os químicos então decompõem o DNA, extraindo algumas das partes mais valiosas e usam suas peças como blocos de construção da molécula. Embora as bactérias sejam o alvo da molécula, elas não são o único obstáculo que ela enfrenta. O corpo humano, com todas as suas defesas naturais, representa uma ameaça, então os químicos fazem modificações no composto resultante, protegendo-o das enzimas do corpo humano que podem desintegrá-lo.

O processo pode parecer demorado, mas na verdade é incrivelmente rápido.“A verdadeira beleza dessa tecnologia”, diz Geller, “é que ela realmente reduz o tempo de descoberta de um novo medicamento. Uma das etapas mais demoradas e trabalhosas no desenvolvimento de medicamentos é a descoberta. Quando os cientistas saem e tentam descobrir uma nova droga, pode levar muitos anos antes que eles encontrem um sucesso, algo que eles pensar pode ser um bom remédio. ” Uma vez que o PPMO "pode ​​realmente ter como alvo qualquer gene, tudo o que temos a fazer é mudar a sequência do nosso oligômero, podemos fazer uma nova droga em questão de dias, se não horas".

Geller trabalha em sua pesquisa desde 2001 e os resultados não vieram facilmente. Ele trabalha com bactérias Gram-positivas, que têm uma espessa camada de peptidoglicano em suas paredes celulares. No início de sua pesquisa, suas moléculas & # 8212, que eram apenas PMOs & # 8212, não conseguiam penetrar nas paredes celulares. Como ele finalmente conseguiu escapar?

Se você é um senhor da guerra medieval tentando quebrar uma fortaleza, você usa um trabuco. Geller se contentou com peptídeos. Sua equipe anexou peptídeos de penetração na membrana aos PMOs & # 8212 criando PPMOs & # 8212, permitindo que eles perfurassem a parede celular. Uma vez lá dentro, a molécula começa a trabalhar, ligando-se ao RNA e impedindo-o de traduzir genes.

Talvez o aspecto mais útil do PPMO seja que, por silenciar um gene em vez de matar diretamente a bactéria, pode ser menos provável que desencadeie mecanismos de resistência. Para estar seguro, Geller acha que os médicos deveriam jogar as probabilidades, usando dois antimicrobianos ou compostos em uníssono, para diminuir as chances de que qualquer bactéria sobreviva ao tratamento.

Nada é perfeito

Apesar de suas virtudes, os PPMOs apresentam falhas. Para começar, a equipe de Geller observou bactérias exibindo resistência à porção peptídica da molécula. A força e a frequência da resistência variam muito com base no peptídeo usado.

Além do nível celular, existem outras desvantagens. Geller enfatiza que não são soluções de amplo espectro porque um PPMO é projetado para atingir um gene específico, o médico precisará saber a aflição exata. Nos casos em que o paciente tem uma doença de longa duração, como tuberculose, o médico sabe exatamente o que deve ser feito. Se o médico não tiver certeza de qual é a causa da doença, o PPMO seria praticamente inútil.

Finalmente, o projeto de Geller enfrenta as mesmas restrições de qualquer pesquisa médica: tempo e dinheiro. Embora sua equipe consiga produzir um PPMO rapidamente, Geller ressalta que a molécula estará sujeita ao mesmo processo regulatório pelo qual qualquer medicamento deve passar antes de ser usado em humanos. “Leva muitos anos para realmente testar esses compostos e desenvolvê-los para torná-los eficazes e seguros, para que possam ser testados em humanos”, diz ele. “Ainda estamos em fase de desenvolvimento.”

O processo de teste vai durar o tempo que for necessário, mas a espada acima de nossas cabeças está balançando cada vez mais precariamente. A luta contra as super bactérias não é uma nova frente da humanidade, que está retrocedendo há anos, e o inimigo está rastejando sobre os portões. Será necessário todo o engenho do mundo médico para conter a maré, e sem uma tomada de decisão sábia por parte dos políticos e da sociedade em geral, mesmo isso pode não ser suficiente.


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